Science子刊偶然发现一种清除超级细菌的方法

约翰霍普金斯医学院的研究人员发现，阻断一组叫做caspases的特定酶可以增强免疫细胞的能力，包括中性粒细胞和巨噬细胞，以对抗MRSA(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌)和其他危险的皮肤感染，如化脓性链球菌和绿脓杆菌，不使用抗生素。这一偶然发现可能会为日益增长的抗生素耐药性威胁带来解决方案。

　　

像耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)这样的超级细菌现在在美国许多医院流行，构成了严重的公共卫生威胁，也是疾病控制的全球重点。

约翰霍普金斯大学医学院的科学家偶然发现，对所有caspases进行全面抑制是一种很有前途的免疫疗法，它针对宿主的免疫系统来抵抗MRSA和其他细菌性皮肤感染。半胱天蛋白酶是一类介导程序性细胞死亡的酶，它能清除体内的受损细胞。

这项研究发表在《科学转化医学》上的文章，“Pan-caspase抑制作为一种潜在的针对MRSA和其他细菌性皮肤感染的宿主免疫疗法”是由美国国立卫生研究院(NIH)资助的，是专利申请的基础。

劳埃德·米勒(Lloyd Miller)，医学博士，约翰·霍普金斯大学医学院皮肤学、传染病和整形外科前教授，现在就职于詹森研发公司(Janssen Research and Development)，是这项研究的资深作者

“亚历山大·弗莱明的偶然发现导致了抗生素的黄金时代，但现在由于耐抗生素细菌的出现，抗生素时代即将结束，”劳埃德·米勒医学博士说，他曾是约翰·霍普金斯大学医学院皮肤病、传染病和整形外科的教授。现在就职于詹森研发公司，也是这项研究的资深作者。“这似乎是合适的，实验室的另一个惊喜可能是第二个黄金时代的开始，使用宿主定向免疫治疗。”

Miller说，该研究小组最初的重点是在不能合成白细胞介素-1β (IL-1β)的小鼠模型中研究MRSA皮肤感染背后的机制。IL-1β通过帮助免疫细胞如中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞对抗细菌感染来增强免疫。不活跃的IL-1β被caspases激活。

Miller说:“我们给小鼠一种所有半胱天冬酶(pancpasase inhibitor)的阻断剂，一种称为Q-VD-OPH的化合物，认为它会使两组小鼠[有和没有IL-1β]更容易受到MRSA感染。”“令我们惊讶的是，阻断caspases却产生了相反的效果，通过保持免疫细胞的活力并增强它们的保护功能，能迅速显著清除MRSA细菌。”

为了证实这一偶然发现并非偶然，而是一种抑制致命的MRSA感染的可行方法，Miller和他的同事进行了其他实验，结果令人鼓舞。

单剂口服“Q-VD-OPH减少耐甲氧西林金黄色葡萄球菌皮肤损伤的大小和快速清除细菌与vehicle-treated(考虑到运营商解决方案没有Q-VD-OPH)和未经处理的小鼠,”马丁阿方斯说,博士,皮肤病学博士后研究员约翰·霍普金斯大学医学院和第一作者在纸上。“令人惊讶的是，无论是否存在IL-1β，这种治疗都有效，而且没有使用任何抗生素。”

Alphonse说，Q-VD-OPH减少了中性粒细胞和单核细胞的凋亡，使它们数量充足，能够更好地清除MRSA细菌。凋亡是caspases 3和7介导的一种调控的非炎性细胞死亡形式。

米勒说:“这就像一个消防部门，旧消防车一直在工作，帮助扑灭大火，否则它们就会被淘汰。”

研究表明，pancpasase抑制剂除了增加细胞凋亡外，还会增加成熟单核细胞(也称巨噬细胞)的坏死。坏死是由肿瘤坏死因子(TNF)结合介导的另一种形式的炎性细胞死亡。

Alphonse说:“通过坏死破坏巨噬细胞会释放大量的TNF，这是一种触发抗细菌免疫细胞涌向皮肤感染区域的蛋白质。”

研究人员测试了Q-VD-OPH在小鼠体内是否对另外两种危险的皮肤细菌——化脓性链球菌和铜绿假单胞菌——有更广泛的活性。化脓性脓链球菌可引起多种疾病，包括猩红热、坏死性筋膜炎和中毒性休克综合征，而铜绿假单胞菌对使用呼吸机、使用导尿管或手术或烧伤后伤口复原的住院患者构成威胁。

事实证明，通过泛酶抑制剂靶向人体免疫系统对抗细菌，清除这两种细菌菌株的效果与清除MRSA的效果一样成功。