《Science》细菌/烟酰胺是对抗神经退化的潜在药物

肌萎缩侧索硬化症中微生物组与代谢物之间的新联系。

　　

               作者：Eran Blacher    

全世界有数百万人患有阿尔茨海默氏症(AD)、帕金森氏症和肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)等神经系统疾病。通过逐渐摧毁运动能力、沟通技能、记忆和清晰的思维，这些毁灭性的疾病剥夺了患者的独立性，并给家庭成员和照顾者带来沉重的负担。

神经退行性变的确切原因尚不清楚。目前发现只有10%的ALS病例和5%的AD病例是家族性的，而绝大多数是病因不明(1)。1993年，超氧化物歧化酶-1 (Sod-1)基因突变被证实是ALS的病因，目前占家族性ALS病例的18.9%。自该发现以来，基于序列的研究揭示了其他相关的疾病相关突变，但在解释神经退行性变的分子机制方面进展有限(2)。由于对神经退行性变的原因了解如此之少，我们必须问:环境因素——比如营养、共生细菌和它们的代谢物——在神经系统疾病中起作用吗?

过去十年见证了大脑研究的范式转变。从一种以大脑为中心的教条的方法过渡到一种整合人体关键信号中枢(如肠道及其微生物群、外周免疫系统和其他粘膜屏障表面)的整体健康概念，越来越被认为是理解和治疗神经退行性疾病的必要条件。

作为魏茨曼科学研究所(Weizmann Institute of Science)Eran Elinav实验室的博士后研究员，我研究了肠道微生物群及其相关分子在肌萎缩性侧索硬化症(ALS)中的作用。本研究的结果表明，在小鼠模型和人类患者中，肠道微生物可能会分泌小分子代谢物，这些代谢物可能在ALS的进展中具有意想不到的调节功能(3)。

神经系统-微生物群交叉通信

最近的证据表明，人类大脑不断地与肠道微生物群沟通，肠道微生物群是一个由数千种细菌组成的生态系统，它们沿“微生物群-肠道-大脑轴”分布在胃肠道(4，5)这个轴上的串扰可以被肠道细菌分泌的小分子代谢物介导并被吸收到血流中。这些代谢物可以通过脉络丛进入中枢神经系统，在那里它们被认为可以重新编程脑细胞的转录反应(6)。肠道微生物组对环境因素做出快速反应，是它们对宿主生理影响的核心组成部分。因此，我们假设肠道细菌影响ALS发病机制。

我们通过广谱抗生素治疗耗尽sod1转基因(Sod1-Tg)小鼠的微生物群，开始了我们的研究。微生物组缺失导致ALS症状严重恶化(3)。然后，我们将抗生素处理过的Sod1-Tg小鼠的肠道微生物组与在几个特定的无病原体设施中饲养的野生型对照小鼠的肠道微生物组进行了比较。我们发现，在出现临床运动症状之前，系统代谢物结构中存在着由肠道依赖的失调和微生物群驱动的改变。然后，我们发现Sod1-Tg小鼠的微生物组中，编码烟酰胺及其前体色氨酸生物合成酶的几个关键细菌基因被减少。           

 

图中显示的是大肠杆菌的彩色扫描电子显微镜(SEM)，大肠杆菌是居住在人体肠道中的数百种细菌之一。研究正在揭示这些微生物和遥远器官(如大脑)在健康和疾病方面的交互作用。

           

独特的微生物移植可改善小鼠ALS

通过对疾病进展进行全面的宏基因组评估，我们确定了11种不同的与疾病严重程度相关的微生物菌株。为了测试它们对ALS严重程度的临床效果，我们采用了“益生菌”方法，即我们厌氧培养个别菌株，并将它们给予预处理过抗生素的Sod1-Tg小鼠。补充这些菌株表明，阿克曼菌muciniphila改善了小鼠的ALS症状，而瘤胃球菌torques和狄氏副拟杆菌(Parabacteroides distasonis)则加重了小鼠的ALS症状。然后，我们使用代谢组学方法来表征A. muciniphila处理的Sod1-Tg小鼠的细菌相关代谢物，发现补充这种细菌显著增加了神经系统中的烟酰胺浓度。在Sod1-Tg小鼠中，通过皮下植入渗透泵直接给予烟酰胺，也显著改善了运动能力和脊髓基因表达模式。这些发现表明烟酰胺是一种潜在的治疗ALS的药物。用细菌A. muciniphila或其相关代谢物烟酰胺处理Sod1-Tg小鼠，可丰富参与线粒体结构和功能、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸+ (NAD+)稳态的神经保护基因的表达，以及清除脊髓中的超氧自由基，这些功能在肌萎缩性脊髓侧索硬化症中被破坏(见图)。

Sod1-Tg ALS小鼠存在临床前生态失调，用阿克曼氏菌或烟酰胺治疗可改善肌萎缩性侧索硬化症症状，并在脊髓中诱发神经保护转录程序。

 

 

ALS患者的微生物组和烟酰胺变化

为了确定我们的发现是否可以转化为治疗人类渐冻症的潜在方法，我们对渐冻症患者和共享相同家庭环境的健康家庭成员的肠道微生物组宏基因组进行了测序。本观察性研究表明，ALS患者的微生物群组成和功能与健康家庭成员有显著差异。此外，我们发现ALS患者血清和脑脊液中烟酰胺浓度显著降低。我们假设这些发现与我们之前在小鼠身上的观察结果有关，并可能为未来更大规模的临床研究奠定基础。

未来:基于微生物代谢组的治疗是否可行?

利用快速发展的微生物组测序、培养和计算技术，我们能够识别在小鼠中涉及ALS发病机制的扭曲代谢途径，该途径高度受肠道微生物组的组成和功能影响。同样，我在Reuven Stein实验室进行的研究表明，抑制CD38(最有效的NAD+消耗酶)是治疗大脑病理的一种有前途的策略(7-10)。正如我们在Sod1-Tg ALS小鼠中证实的那样，微生物代谢物的破坏也可能导致神经退行性变(3)。这些结果说明了微生物组谱可以用来识别疾病修饰代谢物。

利用分子网络进行质谱信息学的进一步研究有可能揭示微生物相关表型背后的机制(11,12)。这种方法可能为合理地通过基因工程制造可移植的代谢组铺平道路，有望帮助延迟甚至预防有害的与年龄有关的疾病。

作者介绍：

Eran Blacher在以色列特拉维夫大学获得本科学位和博士学位，并在魏茨曼科学研究所进行博士后研究，在那里他研究了微生物组-肠道-大脑轴在神经退行性疾病中的作用。他目前是斯坦福医学院的高级博士后研究员，研究衰老和神经疾病中的免疫系统-肠-脑轴。