Science子刊：肌肉保留着胎儿时期的位置记忆

肌肉和负责肌肉再生的常驻干细胞(卫星细胞)保留了它们在体内位置的记忆。这种位置记忆被发现是基于同源盒(Hox)基因簇的表达模式，该基因簇在胎儿生命期间负责塑造身体。这些发现有望为阐明肌萎缩症等肌肉疾病的发病机制提供线索，并有助于发展基于位置记忆的再生治疗。

　　

 

   

图像:肌肉干细胞增殖产生新的肌纤维。

日本熊本大学的一项合作研究发现，肌肉和负责肌肉再生的常驻干细胞(卫星细胞)能够保留它们在体内位置的记忆。这种位置记忆被发现是基于同源盒(Hox)基因簇的表达模式，该基因簇在胎儿生命期间负责塑造身体。这些发现有望为阐明肌肉萎缩症等肌肉疾病的发病机制提供线索，其中肌肉易损部位取决于肌肉类型，并有助于发展基于位置记忆的再生医学。

难治性肌肉萎缩症有多种类型，每种类型有不同的症状部位。同样，与年龄相关的肌肉脆性(骨骼肌减少症)并不是均匀地发生在全身。这些疾病症状的物理位置不能单独用肌肉纤维类型或身体活动模式的差异来解释，需要一个新的视角来阐明它们各自的发病机制。

形成肌肉的细胞的发育来源在胎儿时期是不同的。例如，颅面肌肉大多起源于颅中胚层，而肢体肌肉则起源于体节。胎儿时期肢体和颅面肌肉的发育涉及到特定的分子机制，这取决于它们的起源。然而，成熟骨骼肌属性的差异取决于出生后的身体姿势尚未充分讨论。因此，一项研究合作通过研究负责再生的骨骼肌和肌肉干细胞的表观基因组状态和基因表达模式来可视化身体的位置信息。

使用从成年小鼠头部和后肢分离的骨骼肌和相关的肌肉干细胞，研究人员利用DNA甲基组分析在表观基因组水平上研究了位置特异性。他们发现同源盒(Hox)位点上DNA甲基化状态的特征差异。在A到D四个区域中，特别是Hox-A位点与头部相比在后肢骨骼肌和肌肉干细胞中整体DNA高甲基化状态。此外，后肢骨骼肌和肌肉干细胞均表现出Hox-A基因的高表达。许多这些Hox-A基因反映了胎儿时期的表达模式。这些发现表明，骨骼肌和肌肉干细胞在胎儿时期记忆位置信息，DNA甲基化的表观基因组调控可能参与位置记忆。

研究人员随后专注于Hoxa10基因，该基因只在肢体肌肉中高度表达。当分离表达Hoxa10的后肢肌肉干细胞并将其移植到不表达Hoxa10的颅面肌中，Hoxa10基因在颅面肌中可以检测到表达。换句话说，即使在异位移植后，后肢来源的肌肉干细胞仍然能够支配颅面肌肉并具有较强的位置记忆保留能力。

然后，他们在肌肉干细胞中培育了缺乏Hoxa10基因的老鼠，以分析其功能。Hoxa10缺失严重损害了后肢肌肉的再生，但对颅面肌肉的再生没有影响。对后肢肌肉再生障碍机制的详细研究表明，后肢肌肉再生障碍是由肌肉干细胞分裂过程中染色体分布异常导致的基因组不稳定引起的。此外，对人头部和腿部肌肉干细胞的分析也显示，只有腿部肌肉细胞表达HOX-A基因，其抑制导致细胞分裂异常，证实了人和小鼠肌肉细胞的位置记忆仍然存在。

本研究提示，基于Hox基因表达位置特异性分布的肌肉干细胞的位置记忆可能决定了骨骼肌的位置特异性特性，而不是仅仅从胎儿生命开始就存在。

领导这项研究的副教授Yusuke Ono说:“在未来，我们希望肌肉干细胞位置记忆的功能方面将有助于澄清导致各种肌肉疾病(如肌萎缩症)症状的位置特异性的机制。”“此外，异位移植实验表明，肌肉干细胞能保持位置记忆，并能再生。异位移植实验中，肌肉干细胞被移植到不同的部位。从另一个角度来看，异种移植再生的骨骼肌可能不具有其原始的位置信息，从而影响其正常功能。近年来，iPS细胞分化为各种各样的祖细胞和大规模培养技术的发展取得了迅速的进展，但诱导的祖细胞的位置尚未得到重视。未来，我们的团队将尝试通过人工控制细胞的位置记忆，利用在正确位置具有位置记忆的细胞的特性，开发肌肉疾病的再生治疗应用。”

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Yoshioka, K., Nagahisa, H., Miura, F., Araki, H., Kamei, Y., Kitajima, Y., ... Ono, Y. (2021). Hoxa10 mediates positional memory to govern stem cell function in adult skeletal muscle. Science Advances, 7(24), eabd7924. doi:10.1126/sciadv.abd7924