eLife：胶质细胞有助于减轻亨廷顿氏病的神经损伤

受亨廷顿氏病影响的神经胶质细胞通过调节突触基因来做出反应，这具有保护作用。

　　

 

   

图像:亨廷顿病小鼠大脑的显微镜图像。

资料来源:Dr. J Botas/eLife, 2021年

大脑不是受伤或疾病的被动接受者。研究表明，当神经元死亡并扰乱了它们与其他神经元之间维持的自然信息流时，大脑会通过其他神经元网络重新定向通信来进行补偿。这种调整或重新布线将继续进行，直到损坏超出补偿范围。

这种调节过程是大脑可塑性的结果，或其改变或重组神经网络的能力，发生在神经退行性疾病，如阿尔茨海默氏病，帕金森病和亨廷顿病(HD)。随着病情的发展，许多基因会改变它们通常的表达方式，一些基因会上升，另一些则会下降。像胡安·博塔斯博士这样研究HD的研究人员面临的挑战是，确定哪些基因表达变化与导致疾病有关，哪些基因表达变化有助于减轻损害，因为这可能对设计有效的治疗干预措施至关重要。

在他的贝勒医学院的实验室里，博塔斯和他的同事们试图弄清楚是什么原因导致HD神经元之间失去通讯或突触。到目前为止，研究主要集中在神经元上，因为正常的杭丁顿蛋白基因(其突变导致了这种疾病)有助于维持健康的神经元通信。在当前的工作中，研究人员从不同的角度研究了HD中的突触损失。

专注于神经胶质来了解亨廷顿氏病

突变的杭丁顿蛋白基因不仅存在于神经元中，而且存在于身体的所有细胞中，这开启了其他细胞类型也可能参与这种情况的可能性。

”在这项研究中,我们关注的是神经胶质细胞,这是一种大脑细胞,神经元神经一样重要沟通,“长筒靴,分子和人类遗传学教授的分子和细胞生物学贝勒和简的一员和丹邓肯神经研究所德克萨斯儿童医院。

我们认为神经胶质可能对亨廷顿氏病中观察到的损伤起到了促进或补偿作用。”

最初人们认为胶质细胞不过是管家细胞，但后来发现它在促进正常神经元和突触功能方面发挥着更直接的作用。

在之前的工作中，博塔斯和他的同事研究了一种果蝇HD模型，该模型在神经元中表达人类突变的huntingtin (mHTT)基因，以了解在HD中发生的众多基因表达变化中，哪些是导致疾病的，哪些是代偿性的。

“一类代偿性变化影响了涉及突触功能的基因。胶质细胞会参与其中吗?”博塔斯说。“为了回答这个问题，我们创造了只在胶质细胞、神经元或两种细胞中表达mHTT的果蝇。”

比较基因表达的变化

研究人员通过比较健康人大脑中基因表达的变化，以及HD小鼠和果蝇模型中的基因表达变化，开始了他们的研究。他们发现，在所有三个物种中，许多基因的表达都发生了相同的变化，但当他们发现HD降低了有助于维持神经元连接的胶质细胞基因的表达时，他们特别感兴趣。

“为了研究神经胶质细胞中这些基因表达的减少是否有助于疾病的进展或缓解，我们在HD果蝇模型的神经元、神经胶质细胞或两种细胞类型中操纵了每个基因。然后我们确定了基因表达变化对果蝇神经系统功能的影响，”博塔斯说。

他们用一个高通量自动化系统来定量评估果蝇的运动行为，从而评估果蝇的神经系统健康。该系统拍摄了果蝇自然地爬上管道的过程。健康的果蝇很容易爬升，但当它们的移动能力受到影响时，它们就很难爬升。研究人员观察果蝇是如何移动的，因为HD的特征之一是对正常身体运动的渐进式干扰。

抑制基因起作用了

研究结果表明，在HD中，下调参与突触组装和维护的胶质基因具有保护作用。

神经胶质细胞中带有突变的杭廷汀基因的果蝇比突触基因没有下降的果蝇更容易爬上管道。研究人员故意降低了这些果蝇的突触基因。

博塔斯说:“我们的研究表明，受HD影响的神经胶质通过调节突触基因来做出反应，这具有保护作用。”HD的一些基因表达变化促进了疾病的进展，但其他基因表达的变化是保护性的。我们的发现表明，对抗所有与疾病相关的改变，例如使用药物来修改基因表达谱，可能会阻碍大脑保护自身免受这种毁灭性疾病的努力。我们提议，研究神经疾病的研究人员可以通过将胶质细胞纳入他们的研究来深化他们的分析。”