神经发育障碍的遗传原因

研究人员发现了一种新的基因，这种基因可能与某些神经发育障碍和智力残疾有关。研究人员认为，找到与某些类型发育障碍有关的基因，为确定这些障碍的病因并最终开发治疗这些障碍的潜在疗法提供了重要的第一步。

　　

世界上大约3%的人口患有智力残疾。多达一半的病例是由基因引起的，然而，由于成千上万的基因与大脑发育有关，很难确定每个患者的具体原因。

一旦研究人员发现了这种基因，他们就与合作者合作，为世界上其他10个有亲属患有这种疾病的家庭提供临床诊断。研究人员还用斑马鱼来展示这种基因在发育和生存中的作用，证明了它在帮助大脑神经元正常运作方面的重要性。

“我们的目标是找到尽可能多的大脑功能所需的这些基因和把这些知识带回患者和家庭提供临床相关的基因诊断,”Saima Riazuddin博士说。

Riazuddin博士和她的团队定期与巴基斯坦的几位科学家合作，研究350个在地理上与世隔绝的家庭，结果导致近亲繁殖，导致神经发育障碍和智力残疾等遗传疾病。

该小组重点关注一个有两个兄弟和一个叔叔的家庭，他们有智力残疾、语言迟缓和其他发育里程碑以及癫痫等症状。有类似症状的其他家庭成员在童年或成年早期就去世了。Riazuddin博士和她的团队确定AP1G1基因是罪魁祸首。

然后，通过与其他27个机构的合作，她的团队能够识别出10个具有导致生长迟缓和智力残疾的相同基因变异的其他家庭。这些家庭居住在意大利、德国、荷兰、波兰和美国。

为了确定该基因在发育中的作用，研究人员设计了没有Ap1g1的斑马鱼。到第四天，这些斑马鱼胚胎全部开始死亡。当研究人员重新添加变异的基因时，比如那些在神经发育障碍和智力残疾的家庭中发现的基因，他们观察到一系列症状:一些斑马鱼胚胎死亡，一些有重大结构缺陷，还有一些只有轻微的尾巴畸形。

AP1G1基因包含了制造蛋白适配器蛋白1 γ 1 (AP1?1)的蓝图。这种蛋白质是构成适配器蛋白复合体的五个部分之一，适配器蛋白复合体可以构建运输囊泡来在细胞周围运输物质。

Riazuddin博士说:“把这些运输囊泡想象成像卡车一样的小车辆，它们必须在细胞(如神经元)周围装载、运输和卸载货物，为细胞的功能提供必要的供应。”

Riazuddin博士的团队制造了正常和突变的AP1G1，并将其放入哺乳动物细胞中，用红色标记的货运分子。AP1G1突变版本的细胞的囊泡在运送货物时延迟或根本不运送。

“改善这些发育障碍的临床诊断可能最终为治疗提供新的目标，以便有一天能够治疗这些疾病，让更多的人独立生活，”巴尔的摩大学医学事务执行副总裁E. Albert Reece说。

Journal Reference:

1. Muhammad A. Usmani, Zubair M. Ahmed, Pamela Magini, Victor Murcia Pienkowski, Kristen J. Rasmussen, Rebecca Hernan, Faiza Rasheed, Mureed Hussain, Mohsin Shahzad, Brendan C. Lanpher, Zhiyv Niu, Foong-Yen Lim, Tommaso Pippucci, Rafal Ploski, Verena Kraus, Karolina Matuszewska, Flavia Palombo, Jessica Kianmahd, Julian A. Martinez-Agosto, Hane Lee, Emma Colao, M. Mahdi Motazacker, Karlla W. Brigatti, Erik G. Puffenberger, S. Amer Riazuddin, Claudia Gonzaga-Jauregui, Wendy K. Chung, Matias Wagner, Matthew J. Schultz, Marco Seri, Anneke J.A. Kievit, Nicola Perrotti, J.S. Klein Wassink-Ruiter, Hans van Bokhoven, Sheikh Riazuddin, Saima Riazuddin. De novo and bi-allelic variants in AP1G1 cause neurodevelopmental disorder with developmental delay, intellectual disability, and epilepsy. The American Journal of Human Genetics, 2021; DOI: 10.1016/j.ajhg.2021.05.007