Nature Methods解析衰老细胞溶酶体代谢组学变化

　　

 

图1 单溶酶体代谢组学分析新技术解析衰老细胞溶酶体代谢组学变化

　　在国家自然科学基金项目（批准号：91849206、91649121、31722018）等资助下，中国科学技术大学熊伟、仓春蕾合作团队，建立了单溶酶体代谢组学检测新技术，首次实现了基于单个溶酶体代谢组学信息的溶酶体分型，并揭示了细胞衰老过程中溶酶体代谢组学的异质性改变。研究成果以“单溶酶体代谢组学解析（Metabolomic Profiling of Single Enlarged Lysosomes）”为题，于2021年6月14日发表在《自然方法》（Nature Methods）杂志上。论文链接：https://www.nature.com/articles/s41592-021-01182-8。

　　细胞衰老与溶酶体及其内部代谢过程有着密切的联系。早期对于溶酶体代谢的研究一般都是经过分离、纯化得到大量溶酶体并匀浆后进行分析，然而仅仅在一个细胞中就包含多种溶酶体，如自噬溶酶体、内吞溶酶体等。因此，研究不同类型溶酶体在衰老过程中代谢功能变化的特异性，可以为针对性的开发延缓或逆转衰老的药物靶点提供新的可能以及研究途径。不过，由于技术局限性，目前还无法针对单个溶酶体内代谢组进行检测，无法从单个溶酶体代谢组学角度去研究细胞衰老。

　　熊伟、仓春蕾合作研究团队建立了单溶酶体代谢组学分析平台，该平台基于单溶酶体膜片钳与超低速感应纳升电喷雾质谱相结合的技术，实现了对细胞内单个溶酶体无需任何前处理的代谢组检测，更真实的保留了溶酶体内代谢组的信息。通过该技术平台，研究组对细胞衰老过程中各种类型溶酶体的代谢异质性变化进行了深入研究。基于单溶酶体代谢组，对至少三种细胞来源（肾细胞、成纤维细胞、上皮细胞等）的溶酶体进行了分类，发现在各类细胞中溶酶体均被分为了5个亚群。细胞衰老过程中自噬溶酶体的大多数代谢物显著下调，而内吞溶酶体则相反。在数量上，细胞中自噬溶酶体的比例显著降低，从22%下降到10%，而内吞溶酶体的比例从15%上升到了23%，其它类型溶酶体的比例变化则不明显。此外，对5个溶酶体亚群在细胞衰老过程中的代谢变化分别展开解析，发现每类溶酶体亚群的代谢组学变化均不相同（图1）。

　　这一成果解决了溶酶体代谢研究中关键技术瓶颈之一，发现细胞衰老过程中溶酶体的代谢变化是存在溶酶体类型特异性的，将为研究衰老过程中各类溶酶体的变化异质性以及针对性解决细胞衰老及其相关疾病提供重要技术支撑。