减少tau蛋白能预防帕金森氏症和路易体痴呆症吗？

大脑神经元中tau蛋白的减少能防止帕金森病和路易体痴呆吗?一项新的研究表明答案是否定的。如果这一结论被证实，那么该结果就与阿尔茨海默氏症不同。在阿尔茨海默氏症中，降低大脑神经元中的内源性tau蛋白水平对多种疾病模型具有保护作用——从而表明tau蛋白在路易体痴呆发病机制中的作用与阿尔茨海默氏症是不同的。

　　

 

   

大脑神经元中tau蛋白的减少能防止帕金森病和路易体痴呆吗?

发表在《eNeuro》杂志上的一项新研究表明，答案是否定的。

在阿尔茨海默氏病中，降低大脑神经元内的tau蛋白水平对多种疾病模型具有保护作用——这进一步表明tau蛋白在路易体痴呆发病机制中的作用与阿尔茨海默氏病不同。

帕金森氏症痴呆和路易体痴呆的特征是大脑神经元中错误折叠的α-突触核蛋白（α -synuclein蛋白的胞内聚集，这两种疾病合在一起是继阿尔茨海默氏症之后神经退行性痴呆的第二大常见原因。

阿拉巴马大学伯明翰分校的研究人员，在神经学副教授Laura Volpicelli-Daley博士的带领下，使用了她11年前开发的帕金森病模型。Volpicelli-Daley将非常低浓度的α -synuclein改变应用于体外或体内神经元，这种改变已呈现病理形态。神经细胞占有一些原纤维。在细胞内，改变的α -synuclein作为一种种子，吸引天然存在于神经元中的可溶性α -synuclein。这将可溶性α -synuclein转化为损伤神经元功能并导致细胞死亡的病理性、不可溶性聚集体。这些修饰的α -突触核蛋白包涵体与死后帕金森氏症患者大脑中发现的包涵体形态相同。

这种疾病模型被称为模板型α -synuclein包涵体形成，用于比较产生tau蛋白正常数量的神经元与缺乏tau蛋白一个或两个基因，因而tau蛋白较少或没有tau蛋白的突变神经元。如果内源性tau有助于疾病进展，杂合子或敲除tau突变体有望显示保护。然而，UAB的研究人员发现与野生型对照没有区别。

在他们的研究结果,研究者首次证明：

在活细胞中的tau和α-synuclein之间确实存在相互作用——这两种蛋白质都定位于原代培养神经元的突触前终末，也都定位于小鼠大脑皮层，这与之前人类大脑制备的研究结果一致，几项体外研究表明这两种蛋白质相互作用。

然而，在体外生长的原代海马神经元中，tau的减少或完全缺失并不能阻止原纤维诱导的α-突触核蛋白包涵体的形成。在小鼠中，减少或缺乏tau也不能阻止原纤维诱导的α-突触核蛋白在运动控制区或大脑边缘区域的形成，包括皮质、杏仁核、海马和黑质致密部，这是在原纤维注射后6周或6个月测得的。

最后，虽然小鼠模型中的α-突触核蛋白原纤维导致半数产生神经递质多巴胺的野生型神经元死亡，但tau杂合子或tau敲除小鼠中的多巴胺能神经元显示出相同数量的神经元死亡，这意味着没有保护作用。此外，减少tau对原纤维诱导的小鼠行为表型没有明显影响α-突触核蛋白包涵体。

Volpicelli-Daley说：“在这里，我们已经证明内源性tau的减少并不影响模板化α-突触核蛋白包涵体的形成或多巴胺神经元的丢失。这表明针对帕金森病tau的治疗可能比tau减少更复杂。这与阿尔茨海默病不同，在阿尔茨海默病中，tau减少被认为是一种可能的治疗方法。”

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Templated α-Synuclein Inclusion Formation Is Independent of Endogenous Tau