揭示人类睡眠障碍：神经胶质细胞、血脑屏障和血清素

一个由Radboudumc协调的荷兰-美国研究小组描述了患有神经发育障碍(如自闭症和智力残疾)的个体如何出现睡眠问题。

　　

糟糕的睡眠会导致严重的健康问题，影响我们集中注意力、记忆和应对挑战的能力。患有自闭症和智力残疾等神经发育障碍的人经常会出现睡眠问题。然而，人们对其内在机制知之甚少。在《Science Advances》杂志上，由Radboudumc协调的一个荷美研究小组现在描述了这些问题是如何产生的。他们在果蝇身上模拟了导致自闭症的两种基因原因，发现果蝇和病人表现出同样的睡眠问题，睡眠紊乱是由高水平的血清素引起的，而血清素在自闭症中也经常出现。此外，他们发现高血清素和睡眠问题的根源在于血脑屏障的胶质细胞。这一全新的信息揭示了人类的睡眠问题，甚至提出了一种可能的治疗方法。

睡眠不足严重影响认知能力和生活质量。患有自闭症和相关神经发育障碍的易受伤害的人，尤其经常遭受睡眠障碍的折磨，他们的家人也承受着痛苦。然而，很少有人对这些睡眠问题的潜在机制进行研究。由Annette Schenck教授和Tjitske Kleefstra教授（两位都在Radboudumc）合作的一个荷美研究小组已经在人类和果蝇中研究了这个问题。Schenck：“我们首先非常仔细地研究了两组神经发育障碍患者的睡眠问题。它们在导致自闭症的主要遗传因素CHD8基因中有突变，或者在一个密切相关的基因CHD7中有突变，从而引发了CHARGE综合症。我们看到，这些疾病中的不良睡眠尤其来自于入睡和保持睡眠的问题，这会导致夜间醒来和睡眠质量低下。我们称这个问题为睡眠碎片化。一般来说，它在自闭症中很常见，但在CHD8或CHD7突变的个体中更为常见。据受影响的家庭说，这些睡眠问题是他们日常生活管理中最大的问题之一。这促使我们进一步研究这些基因和疾病背景下的睡眠障碍”。

从人类到果蝇

为了能够观察大脑，调查问题，测试干预措施，研究人员转向动物模型。在果蝇（一种获得多项诺贝尔奖的动物模型）中，CHD8和CHD7由一个名为kismet的基因代表。因此，果蝇kismet基因的突变可以很好地说明人类这两个“同源”基因的突变。文章一作Mireia CollTané说：“我们发现kismet基因突变的果蝇在睡眠方面有问题，夜间醒来的频率非常高。他们表现出与我们在CHD8和CHD7突变人群中看到的相同的特征。”

不是神经元，而是神经胶质细胞

研究小组专门研究果蝇引起神经发育障碍的基因。它们通常会产生与疾病基因相对应的基因突变的果蝇，并观察人类和果蝇的行为或其他神经系统特性的变化。Schenck：“当Mireia发现果蝇也存在睡眠碎片时，我们知道我们可以利用我们的模型的所有优点来找出这个问题的根源。”他们发现kismet对成虫的良好睡眠很重要，成虫的睡眠缺陷是由于发育期kismet减少所致。CollTané说: "我们还发现kismet在神经元中并不重要，神经元通常被视为调节行为的细胞，但在大脑中存在的另一种主要细胞类型：胶质细胞中却很重要。胶质细胞具有许多重要功能，如支持神经元、清除废物和促进血脑屏障。我们发现kismet在一组只有300个胶质细胞组成的果蝇血脑屏障中起着重要作用，它们已经处于早期发育阶段。它们是睡眠碎片的起源。”

血清素的惊人作用

通常神经递质多巴胺在睡眠问题中起作用。这项研究也看到了这一点，但多巴胺水平是正常的。相反，神经递质血清素显得很重要。CollTané说: "当我们特别减少胶质细胞中的kismet时，我们发现果蝇头部的血清素浓度增加了一倍。这是一个非常有趣的发现，因为增加的血清素，也被称为高性激素血症，是自闭症最常见的生物标志物之一，研究人员提供的证据表明，发育过程中5-羟色胺水平的增加是kismet睡眠分裂的原因。我们的研究将导致自闭症的一个主要遗传原因与一个常见的生物标志物和一个重要的自闭症临床症状联系起来。我们认为，我们确定的机制与自闭症有更广泛的相关性”。

未来的治疗？

一个重要的问题是，与发育障碍相关的睡眠问题到底能否得到解决。它必须是一种对成人有效的治疗方法（即发育后），而且是非侵入性和安全的。“我们在费城的合著者最近开发了针对果蝇的睡眠限制疗法——简称SRT。一种等效的干预措施广泛应用于人类，也适用于患有失眠症的健康个体。但它很少应用于自闭症和神经发育障碍，也许是因为睡眠缺陷被认为是基因突变的必然结果。但是行为疗法成功了！一个简单的光照机制模拟了较短的夜晚，使果蝇睡得更好，有效地扭转了睡眠碎片。尽管问题的根源是在发育阶段。”

对人类的进一步研究

临床遗传学家Kleefstra：“我们已经在文章中证明了CHD7和CHD8在人类血脑屏障中表达，无论是在发育期还是成年期。现在，我们的目标是收集更多的临床数据，并将SRT应用于这些患者这项研究为果蝇和人类的睡眠研究提供了一条更迷人的道路。”

原文检索：The CHD8/CHD7/Kismet family links blood-brain barrier glia and serotonin to ASD-associated sleep defects