抑制肠法尼醇X受体—鞘磷脂磷酸二酯酶3轴减轻动脉粥样硬化的新机制

　　

5月3日，北京大学医学部基础医学院姜长涛研究团队在The Journal of Clinical Investigation杂志在线发表了题为“Suppressing the intestinal farnesoid X receptor-sphingomyelin phosphodiesterase 3 axis decreases atherosclerosis”的研究性论文，系统地报道了肠FXR在动脉粥样硬化中发生发展中的重要作用。文章详细阐明了肠FXR通过调控肝胆固醇分解和肠神经酰胺合成加重动脉粥样硬化发生发展的过程，为动脉粥样硬化的临床治疗提供了潜在的分子靶点，为新药的研发提供了潜在的可能。

肠法尼醇X受体（FXR）是一种以胆汁酸为天然配体的核受体，其在动脉粥样硬化中的作用一直是代谢领域悬而未决的长期关键科学问题。姜长涛团队发现临床高胆固醇患者血清中纤维素样生长因子19（FGF19）显著高于健康对照人群，提示其肠FXR信号通路处于激活状态；肠FXR与载脂蛋白E（ApoE）双敲小鼠给予高胆固醇饮食后，动脉粥样硬化症状减轻。

机制研究显示，肠FXR缺失一方面通过抑制肠FGF19分泌加速肝脏中胆固醇7α羟化酶（CYP7A1）介导的胆固醇分解代谢，另一方面通过抑制神经酰胺旁路合成关键酶—鞘磷脂磷酸二酯酶3（SMPD3）的转录活性，显著降低肠源神经酰胺的产生。机制研究揭示肠FXR通过增强子结合的方式直接调控Smpd3基因转录活性，进而促进肠源神经酰胺的生成。

该研究发现肠FXR-SMPD3轴有望成为治疗动脉粥样硬化疾病的新的干预靶点，并提供了肠FXR特异性内源拮抗剂甘氨熊脱氧胆酸GUDCA及SMPD3抑制剂GW4869可用于动脉硬化疾病治疗的有力证据。

北京大学医学部基础医学院姜长涛研究员、美国国立卫生研究院Frank J. Gonzalez研究员和北京协和医院张抒扬教授为该文章的共同通讯作者。北京大学医学部基础医学院博士研究生吴勍、美国国立卫生研究院博士后孙露露以及北京协和医院副研究员胡晓敏为该文章共同第一作者。该研究得到了国家自然科学基金“糖脂代谢的时空网络调控”重大研究计划培育项目（91857115）、国家重点研发计划“发育编程及其代谢调节”专项（2018YFA0800700）等基金的资助。

原文链接：

Suppressing the intestinal farnesoid X receptor-sphingomyelin phosphodiesterase 3 axis decreases atherosclerosis

https://www.jci.org/articles/view/142865