陆军军医大学团队《Molecular Psychiatry》发文：星形胶质细胞LXRβ调节突触传递导致焦虑样行为新机制

　　

近日，陆军军医大学（第三军医大学）心理学院研究团队在国际精神疾病领域知名期刊《Molecular Psychiatry》上在线发表了题为“Loss of liver X receptor β in astrocytes leads to anxiety-like behaviors via regulating synaptic transmission in the medial prefrontal cortex in mice”的研究论文。

该研究使用Cre-LoxP技术，特异性敲除小鼠大脑星形胶质细胞内肝脏X受体β（liver x receptor β，LXRβ），并发现小鼠表现出焦虑样行为。

研究人员运用蛋白免疫印迹、免疫荧光染色及膜片钳等方法，证实星形胶质细胞LXRβ缺失导致小鼠内侧前额叶皮层（mPFC）第5层神经元兴奋性/抑制性突触传递失衡。通过mPFC转录组测序发现，敲除星形胶质细胞LXRβ后能显著改变中枢神经系统突触结构及功能相关基因表达。使用腺相关病毒定位注射特异性敲除mPFC星形胶质细胞LXRβ，进一步证实了mPFC星形胶质细胞的LXRβ在小鼠焦虑样表型中扮演的关键作用。该研究发现谷氨酸转运体1（Glutamate transporter 1, GLT-1）的表达降低可能是星形胶质细胞LXRβ缺失并造成小鼠突触传递和行为学异常的关键机制。

该研究揭示了星形胶质细胞中LXRβ在焦虑障碍中的作用，鉴于LXRβ作为核受体和转录因子可受各类配体和小分子化合物调控，本研究结果为焦虑症的治疗提供了新的药物靶点和治疗策略。

陆军军医大学（第三军医大学）心理学院范晓棠教授和休斯顿大学核受体与信号转导中心（CNRCS）Jan-Ake Gustafsson教授为本文章的共同通讯作者，陆军军医大学（第三军医大学）李欣博士为本文章的第一作者。

图1 星形胶质细胞LXRβ缺失导致小鼠焦虑样表型
a 星形胶质细胞LXRβ基因敲除原理。b 星形胶质细胞LXRβ敲除小鼠基因型鉴定的琼脂糖凝胶电泳条带。c 旷场实验中小鼠的运动轨迹图。d 在旷场实验中，LXRβ cKOGFAP小鼠在旷场中运动的总路程显著少于对照小鼠。e LXRβ cKOGFAP小鼠在中央区域停留时间也明显少于LXRβfl/fl小鼠（n=13 LXRβ cKOGFAP， 12 LXRβfl/fl）。f 高架十字迷宫实验中小鼠的运动轨迹图。g，h LXRβ cKOGFAP小鼠在高架十字迷宫实验中进入开臂的频率百分比（g）和时间百分比（h）均显著低于LXRβfl/fl小鼠（n=11 LXRβ cKOGFAP， 11 LXRβfl/fl）。i在明暗箱实验中，两组小鼠在明暗箱中的穿梭次数无显著差异。j相对于LXRβfl/fl 小鼠，LXRβ cKOGFAP小鼠在明箱停留时间明显降低（n=13 LXRβ cKOGFAP， 12 LXRβfl/fl）。k LXRβ cKOGFAP小鼠在强迫游泳实验中的静止时间与对照小鼠相似（n=8 LXRβ cKOGFAP, 8 LXRβfl/fl）。l 悬尾实验中两组小鼠静止时间没有显著差别（n=8 LXRβ cKOGFAP, 8 LXRβfl/fl）。m LXRβ cKOGFAP和LXRβfl/fl小鼠在糖水偏好实验中的偏好系数没有明显差异（n=7 LXRβ cKOGFAP, 7 LXRβfl/fl）。所有实验结果以均值±标准误（Mean ± SEM）表示，Student's t-test，* P<0.05， ** P<0.01。

                                                                                                                          图2 星形胶质细胞特异性LXRβ敲除上调mPFC内第5层vGlut1表达
a LXRβ cKOGFAP小鼠mPFC中LXRβ基因表达量显著低于对照组小鼠，而腹侧海马、下丘脑和杏仁核等3脑区LXRβ基因表达量无明显变化。b LXRβ在LXRβfl/fl小鼠mPFC的表达。箭头提示mPFC中LXRβ+/GFAP+共标细胞。标尺= 50 μm，局部放大图中标尺= 25 µm。c 小鼠mPFC中vGlut1蛋白、vGAT蛋白及内参β-actin蛋白免疫印迹条带图。d 星形胶质细胞LXRβ敲除显著降低了小鼠mPFC内vGlut1的表达。e 2-3月龄雄性小鼠mPFC中vGlut1, vGAT及GAD67免疫荧光染色示意图。右侧长方形图为虚线方框所圈区域的放大图，标尺= 50 μm；正方形图为实线方框所选细胞区域的放大图，标尺= 10 μm。f 星形胶质细胞LXRβ缺失明显提高了vGlut1在2-3月龄雄性小鼠mPFC第5层的表达。g 2-3月龄雄性LXRβ cKOGFAP小鼠mPFC内第2/3层及第5层vGAT表达量与LXRβfl/fl小鼠无显著差异。h 两组小鼠mPFC内第2/3层及第5层GAD67阳性细胞密度无显著差异。a图qRT-PCR实验中n= 5 LXRβ cKOGFAP, 5 LXRβfl/fl，其余实验n= 3 LXRβ cKOGFAP, 3 LXRβfl/fl，所有实验结果以均值±标准误（Mean ± SEM）表示，Student's t-test，* P<0.05。
                                                                                                                             (李欣，范晓棠)