Cell Metabolism发现葡萄糖胺在大脑中的基本作用

利用新的成像方法研究大脑代谢，研究人员已经确定了大脑中一种必需糖的储存库。糖原是葡萄糖的储存库。

　　

肯塔基大学的研究人员利用新的成像方法研究大脑代谢，确定了大脑中一种必需糖的储存库。糖原是葡萄糖的储存库。肯塔基大学医学院马基癌症中心神经科学助理教授、博士Ramon Sun和博士Matthew Gentry的实验室。肯塔基大学医学院分子和细胞生物化学教授、拉福拉癫痫治疗计划负责人发现，葡萄糖——用于细胞能量生产的糖——并不是大脑糖原中所含的唯一糖。脑糖原还含有另一种叫做葡萄糖胺的糖。这项完整的研究最近发表在《细胞代谢》杂志上，一些形式的氨基葡萄糖，如硫酸氨基葡萄糖和盐酸氨基葡萄糖，是改善关节运动的常用补充剂。然而，在细胞内，葡萄糖胺是一种必需的糖，它是在一个叫做糖基化的过程中连接到蛋白质上的复杂碳水化合物链所需要的。这些糖链修饰蛋白质，糖修饰对无数蛋白质的适当功能至关重要。

发现葡萄糖胺是脑糖原的主要成分，为研究由异常糖原样细胞聚集体（称为聚葡萄糖体（PGB））引起的神经疾病提供了关键的见解。Lafora病是由PGBs引起的一种罕见的遗传性儿童痴呆症，本研究表明Lafora病PGBs能螯合氨基葡萄糖，导致许多细胞紊乱。随着年龄的增长和患有其他形式痴呆症的人，前列腺素B也会在大脑中积累。因此，发现糖原也是葡萄糖胺的贮藏库对于理解衰老相关的神经系统变化具有广泛的意义。

研究人员利用生化方法，测定了小鼠肌肉、肝脏和大脑中糖原的糖组成。与肌糖原只有1%的葡萄糖胺和肝糖原只有不到1%的葡萄糖胺不同，脑糖原含有25%的葡萄糖胺。”“脑糖原由25%葡萄糖胺组成的发现是惊人的，”Sun说。

在做出这一惊人发现后，他们确定了负责将葡萄糖胺结合到糖原和从糖原释放葡萄糖胺的酶。同样，这一发现出乎意料，因为这些酶与用于将葡萄糖并入糖原和从糖原释放葡萄糖的酶相同。

为了理解他们的发现对拉弗拉疾病和PGBs引起的神经问题的意义，研究人员利用他们最新开发的被称为基质辅助激光解吸/电离行波离子迁移率高分辨质谱（MALDI-TW-IMS）的技术来测量和可视化大脑不同区域的糖原含量。他们还利用这项技术量化了大脑多个区域蛋白质上糖修饰的特定模式的变化。

研究小组应用MALDI-TW-IMS分析了健康小鼠和两种不同的糖原储存疾病小鼠模型的大脑：一种Lafora病模型和一种葡萄糖储存疾病模型（GSD）type III.Sun评论道：“这项新技术使我们能够高精度地量化这些糖的含量，同时还可以保持大脑中糖的空间分布。大脑中正确位置的糖是至关重要的。”

这些研究表明，如果没有适当调节大脑糖原代谢的能力，不仅会形成PGB，扰乱细胞代谢，而且蛋白质的糖装饰也会改变。令人兴奋的是，他们可以通过将抗体-酶融合物（VAL-0417）注射到Lafora病小鼠的大脑中来降解PGBs，从而恢复蛋白-糖修饰。他们的发现表明，异常的糖原储存和大脑中有缺陷的蛋白质功能之间有直接的联系。他们的发现对许多其他的糖基化障碍和先天性糖基化障碍也有影响，这些疾病会导致严重的神经系统症状，包括癫痫和痴呆症。

“多种神经系统疾病会阻断这些代谢途径。我相信这些通路在其他神经中枢疾病中也很重要。脑糖原由葡萄糖和葡萄糖胺组成，为了保持健康，脑代谢必须平衡两者，”Gentry解释说。

Gentry和Sun实验室与英国医学院的其他几个实验室合作，包括分子和细胞生物化学教授Craig Vander Kooi博士，Charles Waechter，分子和细胞生物化学教授，生理学助理教授兰斯·约翰逊，毒理学和癌症生物学助理教授克里斯汀·布莱森。他们还与印第安纳大学医学院的研究人员合作，包括安娜A。生物化学与分子生物学教授。罗奇，生物化学和分子生物学教授。赫尔利，生物化学和分子生物学教授。来自圣母大学的化学和生物化学教授Richard Taylor和来自南卡罗来纳医科大学的细胞和分子药理学及实验治疗学教授Richard Drake，也对这项工作做出了贡献。

Journal Reference:

1. Ramon C. Sun, Lyndsay E.A. Young, Ronald C. Bruntz, Kia H. Markussen, Zhengqiu Zhou, Lindsey R. Conroy, Tara R. Hawkinson, Harrison A. Clarke, Alexandra E. Stanback, Jessica K.A. Macedo, Shane Emanuelle, M. Kathryn Brewer, Alberto L. Rondon, Annette Mestas, William C. Sanders, Krishna K. Mahalingan, Buyun Tang, Vimbai M. Chikwana, Dyann M. Segvich, Christopher J. Contreras, Elizabeth J. Allenger, Christine F. Brainson, Lance A. Johnson, Richard E. Taylor, Dustin D. Armstrong, Robert Shaffer, Charles J. Waechter, Craig W. Vander Kooi, Anna A. DePaoli-Roach, Peter J. Roach, Thomas D. Hurley, Richard R. Drake, Matthew S. Gentry. Brain glycogen serves as a critical glucosamine cache required for protein glycosylation. Cell Metabolism, 2021; DOI: 10.1016/j.cmet.2021.05.003