可卡因对大脑的影响:对果蝇的研究显示其影响在细胞水平上

　　

 

   

图:特鲁迪·麦凯是克莱姆森人类遗传学中心的主任。

克莱姆森大学人类遗传学中心的一项新研究发现，严重接触可卡因会影响普通果蝇大脑中的特定细胞簇，这可能为开发治疗或预防人类上瘾的药物奠定了基础。

虽然可卡因对神经系统的影响是众所周知的，但这种药物潜在的基因敏感性却并不为人所知。在人类中，由于环境和遗传因素，对可卡因影响的敏感性各不相同，这使得研究具有挑战性。果蝇中大约70%的基因与人类相似，这为研究人员研究复杂的遗传特征提供了一个可比性的模型。

遗传学家特鲁迪·麦凯和罗伯特·安霍尔特的合作研究发现，吸食可卡因会使果蝇大脑的基因表达发生迅速而广泛的变化，而且这种变化在雄性果蝇身上比雌性果蝇更明显。

接触可卡因的果蝇表现出运动能力受损和癫痫发作增加。研究表明，所有类型的苍蝇脑细胞都受到了影响，尤其是苍蝇大脑蘑菇体中的凯尼恩细胞和一些胶质细胞。蘑菇体，因其看起来像一对蘑菇而得名，是与经验依赖行为修正相关的整合性大脑中心。

这些发现可能最终会带来治疗方法。

“这项研究确定了大脑中哪些区域是重要的，”麦凯说，他是人类遗传学的自我家庭捐赠主席。“现在，我们可以看到当接触可卡因时，哪些基因会表达出来，以及是否有联邦药物管理局批准的药物可以进行测试，也许首先是在果蝇模型上。”我们已经发现了一些这样的基因。这是基线。我们现在可以利用这项工作来了解潜在的治疗方法。”

 

研究

在这项研究中，雄性和雌性果蝇被允许在不超过两小时的时间内摄入固定量的蔗糖或蔗糖中添加了可卡因。

研究人员观察了他们摄入可卡因后的行为，发现证据表明，接触可卡因会导致生理和行为上的影响，包括癫痫发作和强迫性梳理。

为了评估可卡因摄入对大脑基因表达的影响，研究人员解剖了苍蝇的大脑，并将它们分解成单细胞。研究人员使用下一代测序技术为单个细胞制造表达基因文库。每个细胞都有数千份转录本。

这项研究观察了88,991个细胞。

通过复杂的统计分析，研究人员可以将它们分成36个不同的细胞群。基于基因标记的聚类注释显示，所有主要的细胞类型——神经元和胶质细胞——以及来自大多数大脑区域的神经递质类型，包括蘑菇体，都有代表性。

“我们发现可卡因对大脑的影响非常广泛，男性和女性之间存在明显差异。遗传与生物化学教务长特聘教授安霍尔特说。“我们在一个模型大脑中建立了一个性二型可卡因调节基因表达的图谱，这可以作为研究界的一个资源。”

单细胞技术是超强大的，并提供了令人印象深刻的优势，比标准的基因表达谱研究。

“如果使用整个大脑，而基因表达存在异质性，比如一个细胞上升，另一个细胞下降，你就看不到任何信号。但是通过单细胞分析，我们能够捕捉到那些非常非常细微的细节，这些细节反映了不同细胞类型之间基因表达的异质性。在CHG这里应用这种先进技术是非常令人兴奋的。”

麦凯是复杂性状遗传学方面的世界领先权威之一。她对行为遗传学有着长期的兴趣，并将果蝇作为理解复杂行为的遗传基础的模型。她的实验室开发了果蝇遗传参考小组(DGRP)，现在由1000个来自自然种群的完全测序的近亲繁殖蝇系组成。DGRP允许研究人员使用自然发生的变异来检查基因变异，这些变异导致了对各种压力源的易感性。

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