一种新的检查点机制：可以微调基因转录

研究人员表示，他们发现了一种新的检查点机制，可以微调基因转录。他们的研究为临床前实体肿瘤和造血系统恶性肿瘤的治疗干预提供了机会，展示了新型联合治疗的抗癌效果。

　　

来自费城威斯塔研究所(Wistar Institute)和澳大利亚墨尔本彼得·麦卡勒姆癌症中心(Peter macallum Cancer Center)的研究人员说，他们发现了一种新的检查点机制，可以微调基因转录。

一项研究(PP2A-Integrator-CDK9轴可微调转录，并可用于癌症治疗)发表在?细胞是整合蛋白复合体的一个组成部分，它将蛋白磷酸酶2A (PP2A)连接到转录位点，允许它停止RNA聚合酶II (RNAPII)的活性。

根据科学家们的说法，这种机制的破坏导致不受限制的基因转录，并与癌症有关。他们补充说，这项研究为治疗干预提供了新的机会，证明了在实体和造血恶性肿瘤的临床前模型中一种新的联合治疗的抗癌效果。

“RNA聚合酶II (RNAPII)的基因表达在转录周期的离散检查点上被周期蛋白依赖激酶(CDKs)紧紧控制。转录起始后的暂停检查点主要由CDK9控制。我们发现cdk9介导的rnapii驱动的转录在功能上被一个蛋白质磷酸酶2A (PP2A)复合物所反对，该复合物被整合子复合体的INTS6亚基所招募到转录位点，”研究人员写道。

PP2A可动态拮抗CDK9关键底物的磷酸化，包括DSIF和RNAPII-CTD。INTS6的丢失导致了CDK9抑制介导的肿瘤细胞死亡的抵抗，CDK9磷酸化底物的周转减少，以及急性致癌转录反应的放大。药理上PP2A激活与CDK9抑制协同杀死白血病细胞和实体肿瘤细胞，在体内提供治疗益处。

“这些数据表明，基因表达的精细控制依赖于整个转录周期中激酶和磷酸酶活性之间的平衡，这一过程在癌症中失调，可以用于治疗。”

控制基因转录

亚历山德罗领导的团队,Gardini博士基因表达与调控项目助理教授威斯塔研究所,瑞奇·约翰斯通,博士,教授,癌症研究中心执行主任彼得MacCallum癌症中心,和彼得爵士MacCallum墨尔本大学的肿瘤学部门发现了RNAPII调控的一个新的检查点，RNAPII是一种将DNA转录为RNA以进行基因表达的酶。

“癌症是基因表达改变的结果,当打开或关闭一个或多个基因在错误的时间或在错误的细胞可以显著改变其整体行为,导致无节制的增长,”亚历桑德罗·Gardini提到的,博士,助理教授在威斯塔研究所基因表达与调控项目。“我们描述了控制基因转录的一种基本方法。”

“我们认为，我们的发现为基因表达是如何受到严格控制提供了新的见解，”约翰斯通补充说。“这代表了一种全新的、潜在的癌症治疗途径，我们在小鼠身上的初步研究表明，这也可以改善另一种新兴治疗方法——抑制cdk9——的效果，无论是血液肿瘤还是实体肿瘤。”

RNAPII酶的转录分几个步骤进行，每个步骤都受到周期蛋白依赖激酶(CDKs)相反功能的严格控制，CDKs通过在蛋白质的不同部分添加磷酸基团来修改酶，以及去除这些磷酸基团并抵消CDK活性的磷酸酶。

研究小组发现了一种叫做蛋白质磷酸酶2A (PP2A)的磷酸酶参与了这一调节平衡。虽然PP2A在细胞中发挥了大部分的磷酸酶活性，但本研究证明它在转录过程中也起着关键作用。

CDK9是一种通过促进延伸来激活RNAPII的CDKs，在这一步骤中，随着RNAPII沿着DNA模板移动，新生RNA链的合成继续进行。

研究小组发现，转录过程的中心调节因子Integrator的一个组成部分与PP2A磷酸酶相互作用，将其招募到转录位点，在转录位点抵消CDK9的活性，并阻止转录延长。PP2A和CDK9共同调节转录激活和抑制之间的平衡。

然后，研究人员测试了这一假设，即通过同时阻断CDK9和激活PP2A来靶向癌症中的PP2A- integrater -CDK9轴，可以在白血病和实体癌症的小鼠模型中提供治疗益处。联合使用CDK9抑制剂(CDK9i)和PP2A小分子激活剂(SMAPs)可杀死急性髓系白血病细胞，与单独使用任何一种药物相比，可延长治疗效果和显著延长生存期。同样，在实体肿瘤模型中，联合治疗降低了肿瘤生长速率和肿瘤体积，从而提高了总生存率。

总的来说，这项研究描述了一个新的基因表达调控的基本机制，并证明了CDK9抑制和PP2A激活可增强实体和造血系统恶性肿瘤的临床前模型的抗癌作用，为基于转录的抗癌治疗开辟了新的途径。研究人员说。