Nature：一种微妙的平衡—肠道微生物“训练”免疫系统的新方法

　　

免疫系统的主要工作是识别使我们生病的因素。在免疫学的语言中，这意味着区分“自我”和“非自我”:我们器官的细胞是自我，而致病的细菌和病毒是非自我。

但是，那些生活在我们肠道里、为我们提供消化食物和制造维生素等好处的数十亿细菌呢?他们是朋友还是敌人?

这不仅仅是一个哲学问题。免疫系统将有益的肠道细菌误认为敌人，可能会导致一种危险的肠道炎症类型，即结肠炎。当肠道微生物溢出指定的边界时，免疫系统对其视而不见也是同样危险的。因此，了解免疫系统如何学会与被称为微生物群的微生物保持和谐是一个重要的研究领域。

“现在，我们每个人体内都有免疫细胞，可以识别和攻击我们肠道微生物群的特定成员，”斯隆·凯特琳研究所(Sloan Kettering Institute)的免疫学家Gretchen Diehl说。“所以，这是一个谜，为什么我们大多数人没有结肠炎，这些细胞攻击我们的肠道微生物。”

为了解开这个谜题， Diehl博士等人最近进行了一项研究，探究当小鼠幼时暴露在一种常见的肠道微生物中，特异性T细胞(一种免疫细胞)会发生什么变化。

 Diehl博士说:“我们认为，也许可以从小鼠体内消除针对这种微生物的T细胞，或者小鼠会产生抗炎T细胞，保护它们不发生结肠炎。”换句话说，他们假设细菌可以被视为自我。

令人惊讶的是，事实并非如此。微生物特异性T细胞不仅没有被删除，实际上它们的数量还在增加。该研究结果发表在2021年5月12日的《自然》杂志上，记录了一种此前未知的肠道微生物与免疫系统相互作用的方式，并对自身免疫疾病中出错的原因提出了更多的问题。

让人吃惊的发现

科学家们将注意力集中在一种叫做胸腺的免疫系统器官上，它位于胸骨后面的胸部上部。胸腺的主要作用是“教育”T细胞在体内哪些标记或抗原是自体或非自体。能识别自身的T细胞被积极地淘汰，而不能识别自身的T细胞则被保留。非自我识别的T细胞随后被释放到循环系统中，在那里它们巡逻病毒、细菌和其他入侵者。

这个训练过程被认为主要是保护身体免受T细胞的自我攻击，这些T细胞可能会导致自身免疫的问题。 Diehl博士和她的同事吃惊地发现，胸腺不但没有消除识别肠道细菌的T细胞，反而给它们开了绿灯。

她说:“当我们观察小鼠中的肠道细菌时，我们看到的不是免疫反应的调节性T细胞的发展或微生物特异性T细胞的丢失，而是它们的扩张，这让我们非常吃惊。就我们所知，这是第一次有人证明胸腺在微生物特异性T细胞的扩张中发挥这种作用。”

接下来他们问:肠道细菌的信息是如何到达胸腺的?

使用标准的肠道菌群检测技术，他们可以看到细菌DNA在胸腺中出现，这表明肠道通过DNA与这个器官进行了某种交流。但这也引发了更深层的问题，即这些DNA是如何到达那里的。

一种可能的解释是，细菌的DNA是由一种叫做树突状细胞的免疫细胞携带到那里的，实际上，树突状细胞的主要工作是从组织中携带可疑的抗原到淋巴结。从肠道到胸腺的移动尚未被发现，但科学家们不能排除这种可能性。

为了追踪树突状细胞的运动，研究人员利用了一种实验室小鼠，这种小鼠是由MSK的Kat Hadjantonakis实验室开发的。小鼠被改造成在其细胞中产生一种叫做绿色荧光蛋白(GFP)的荧光标记物。当含有GFP的细胞受到激光的照射时，它们会从发出绿色荧光变为发出红色荧光。通过在小鼠肠道内照射激光，科学家们可以使肠道树突状细胞变红，然后观察胸腺中是否出现了红细胞。果然，他们做到了。

 Diehl博士说:“树突状细胞显然在以这种方式迁移，这有点疯狂。”

一个临时窗口

这种从内脏到胸腺的过程只发生在非常幼小的动物身上。当科学家观察年老的动物时，他们没有看到红细胞出现。他们也没有在胸腺中发现任何肠道微生物DNA或肠道特异性T细胞的扩增。

这种只发生在小鼠特定发育窗口期的内脏：胸腺间的交流，其目的可能是什么?

“我们认为这是免疫系统的一种模板，在那个时间段内，免疫系统还很不发达，它识别微生物最重要。所以，它把肠道抗原带到胸腺，教育T细胞了解这些和相关的危险。”

作为这种可能性的证据，研究人员发现识别引入细菌的T细胞也提供了对小鼠尚未见过的病原体的保护。但是因为它们能识别肠道微生物，这些T细胞也能引起炎症，从而导致结肠炎。

科学家们接下来想要了解的是，对于那些更容易患结肠炎的人来说，这一过程是否有所不同。

 Diehl博士想知道:“结肠炎患者的这种情况会持续更长的时间吗? 结肠炎会重新开始吗?这些都是我们想要探索的问题。”