新的绘图技术揭示了癌症的表观遗传驱动因素

　　

科学家们通过识别导致这种疾病的基因突变，在了解和开发多种癌症治疗方法方面取得了重大进展。现在，一个由威尔康奈尔医学院、纽约长老会医院和纽约基因组中心(NYGC)的研究人员领导的团队开发了一种机器学习技术，用于检测具有类似效果的其他DNA修改。

这项研究于5月10日发表在美国癌症研究协会(American Association for Cancer Research)的期刊《癌症发现》(Cancer Discovery)上，重点关注DNA的一种化学修饰，即甲基化，这种修饰通常会使附近的基因沉默。这项新技术可以分析在肿瘤细胞中检测到的数千种DNA甲基化变化，并推断哪些变化可能推动了肿瘤的生长。

甲基化是一种“表观遗传”过程，通常通过改变DNA结构而不改变基因中包含的信息来调节整个基因组的基因活动。不过，偶尔也会在肿瘤抑制基因附近发生过度甲基化(称为高甲基化)，使基因沉默，从而帮助触发或推动癌症失控的细胞分裂。

“如果我们可以用这样的技术对大量的肿瘤进行分析，我们就可以绘制出在某些癌症中促进肿瘤生长的表观遗传变化，”资深作者丹·朗道博士说，他是血液学和肿瘤医学部门的副教授，也是康奈尔医学院桑德拉和爱德华·迈耶癌症中心的成员。“然后，我们可以利用这些信息来改善我们对癌症起源的理解，以及优化对个别患者的治疗。”

这项新技术应对的挑战类似于癌症研究人员在DNA突变方面面临的挑战——如何区分“驱动”突变和更丰富的对癌症没有影响的“乘客”突变。朗道博士说，虽然现在有复杂的方法来区分基因突变，但区分驱动甲基化变化和乘客甲基化变化的技术还没有那么复杂，他也是NYGC的核心成员和纽约长老会/威尔康奈尔医疗中心的肿瘤学家。

兰多博士的团队开发的新算法被称为MethSig。它利用现有的信息，比如基因组特定区域的甲基化背景率，来估计特定的甲基化变化什么时候可能是癌症的驱动因素。

研究人员将该算法应用于不同肿瘤类型的DNA甲基化图谱，发现它可以推断出少量的癌症驱动因素——每个肿瘤的中位数约为12个——而与之相比，乘客甲基化变化有数千个。推断的驱动甲基化模式在患者和肿瘤类型中是一致的，以及其他统计特征表明，与现有方法相比，该算法的性能非增量增加。

该团队通过敲除慢性淋巴细胞白血病(CLL)细胞中受影响的基因，进一步验证了几个最强有力的DNA甲基化癌症驱动因素，并表明，当细胞未经治疗时，以及在一些标准的CLL治疗存在时，该基因的缺失促进了细胞生长。总的来说，研究人员得出的结论是，他们的算法比目前的方法更敏感、更有选择性地检测可能是癌症驱动的甲基化变化。

为了展示该算法改善癌症预后和治疗的潜力，研究人员将MethSig应用于另一组CLL样本，并使用其推断来预测个别患者的癌症侵袭性。

“我们使用MethSig开发的分类器为每个患者产生了估计的风险，我们发现，估计风险较高的患者更有可能有更糟糕的结果，”第一作者潘恒博士说，他是阿尔瓦利德·宾·塔拉·宾·阿卜杜勒阿齐兹·阿尔?沙特威尔康奈尔医学院计算生物医学研究所，他完成了这项研究的大部分实验。

研究人员计划利用更多的癌症数据集和更全面的基因组信息继续使用和改进MethSig算法。

“最终我们设想能够映射整个景观cancer-driving DNA甲基化的变化,对不同肿瘤类型和上下文的不同的治疗方法,这样我们就能精密医学遗传学之外的范围扩大到包括表观遗传变化的临界尺寸癌症，”兰多医生说。

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