几十年研究，更好的预防儿童呼吸道感染的新方法

通过设计一小块蛋白质或肽，可以防止人类副流感病毒附着在细胞上，研究人员改进了啮齿动物模型中的一种方法，旨在帮助保持儿童健康。

　　

 

   

抗病毒肽是由三个螺旋状物(绿色)组成的，它们锁住了病毒的融合蛋白(橙色)，防止病毒进入细胞。

通过设计一小块蛋白质或肽，可以防止人类副流感病毒（HPIVs）附着在细胞上，研究人员改进了啮齿动物模型中的一种方法，旨在帮助保持儿童健康。

人类副流感病毒，是儿童呼吸道感染的主要原因，大约造成30%到40%的如肝炎和肺炎等疾病的元凶。这些病毒还会影响老年人和免疫系统受损的人。

对于患病的人，HPIV必须附着在细胞上，并注入它们的遗传物质，以开始制造新的病毒。HPIV3是这些病毒中最流行的。目前还没有批准的用于人感染HPIV3的疫苗或抗病毒药物。

实验室领导的一项研究中，威斯康星-麦迪逊大学Sam Gellman实验室和哥伦比亚大学的Anne Moscona和Matteo Porotto多年合作，致力于生成一个能够阻止HPIV3依附过程的肽段疗法。

研究人员于4月7日在《 Journal of the American Chemical Society》上发表了他们的研究结果。

为了进入宿主细胞，HPIV使用特殊的融合蛋白，类似于并排放置的三个开瓶器。他们的早期工作表明，科学家可以从HPIV3中获取这种螺旋蛋白的部分片段，将这种肽引入病毒，并防止螺旋蛋白驱动感染过程。肽本身就是一个开瓶器，本质上是与病毒的开瓶器相连，形成一个紧密的6个开瓶器形状的束。

这种新的肽在人体内停留的时间更长，使它在阻止啮齿动物疾病模型感染方面的效果比原来的肽高出大约三倍。

该研究团队首先试图设计出对体内蛋白质消化酶更有抵抗力的原始肽，这样可以很容易地将蛋白质撕碎，使其无用。因此，Gellman实验室转向了不寻常的构建模块来制造一种耐压的肽。

细胞由α -氨基酸构成蛋白质。但化学家可以创造出与之类的氨基酸，但多了一个碳原子。当肽使用这些β氨基酸构建块时，它们通常会因为额外的原子而呈现出不同的形状。这可以帮助肽逃避蛋白质消化酶，存活更长时间。

然而，研究人员也知道，如果这些不寻常的构建块导致肽的形状发生太多变化，它们可能不会与HPIV的螺旋融合蛋白锁在一起。

这就是Gellman实验室几十年来测试和修改β -氨基酸多肽的经验变得至关重要的地方。

“我们知道肽的哪一边与蛋白质目标结合。因此，我们(知道我们)只能修改那些不直接参与病毒蛋白结合的残基，”该实验室的博士后研究员、该报告的共同第一作者之一Victor Outlaw说。在实验室测试中，他们发现经过精心修饰的肽仍然与病毒的蛋白质紧密结合。

在另一项由Moscona-Porotto实验室首创的改进中，科学家们将肽连接到一个胆固醇分子上。这种脂肪添加物有助于肽滑入油腻的细胞膜，在那里它可以最好地阻止病毒。

“我们的假设是,β氨基酸的组合和胆固醇会增加抗病毒功效,胆固醇帮助肽,它需要去的地方,虽然形状变化的β氨基酸允许肽在体内持续更长时间。”

正如研究小组所希望的那样，当他们将这种新的肽注入棉鼠的肺部时，由于它能抵抗酶的消化，它在肺部的存活时间比之前的更长。

为了测试这种肽对预防感染的作用如何，棉鼠在接触HPIV3病毒之前就接受了新的肽（鼻腔）。与没有用抗病毒肽的动物相比，用改进肽的动物肺部的病毒数量减少了10倍。

与更容易受酶影响的肽相比，更顽强的肽将病毒载量降低了大约三倍，这表明新的肽避免在体内被消化的能力有助于更好地阻止感染。

虽然这种方法尚未在人类身上进行测试，研究人员必须进一步完善和测试该系统，但它确实提供了一种可能预防或治疗这些常见感染的新策略。

这项合作研究现在正在寻找第二代肽，使其在体内持续时间更长。他们还想测试这种修饰过的肽能在多大程度上阻止相关病毒的感染。这些额外的研究可以使肽治疗更接近临床试验。

“这是一个非常幸运的组合，有互补的需求和能力，”Gellman说。“这真的是一项伟大的共同努力。”

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原文检索：Engineering Protease-Resistant Peptides to Inhibit Human Parainfluenza Viral Respiratory Infection