通往治疗脑肿瘤的钥匙--突破血脑屏障

【字体: 时间:2021年05月10日 来源:Science Advances

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  基于RNA的药物可能会改变许多疾病的治疗标准,使个性化医疗成为现实。到目前为止,这些成本低廉、易于制造的药物在治疗脑肿瘤和其他脑部疾病方面并不是很有用。佐治亚理工学院和埃默里大学的一组研究人员证明,超声波和携带RNA的纳米颗粒的组合可以暂时打开保护性的血脑屏障,允许将强效药物递送到脑肿瘤。

  

 

   

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乔治亚理工学院机械工程博士生Yutong Guo(左)和她的导师、助理教授Costas Arvanitis,开发了一种使用超声波治疗脑部疾病的方法。


基于RNA的药物有可能改变许多疾病的治疗标准,使个性化医疗成为现实。这种迅速扩大的治疗方法具有成本效益,相当容易制造,并且能够到达以前没有药物到达的地方,达到以前不可用药的途径。

到目前为止,这些有希望的药物在进入保护良好的大脑治疗肿瘤或其他疾病方面还不是很有用。

现在,一个由乔治亚理工学院和埃默里大学的Costas Arvanitis领导的多机构研究团队找到了一种方法:利用超声波和携带RNA的纳米颗粒穿过血脑屏障,为脑肿瘤提供有效的药物。

生物医学工程系(BME)和机械工程学院(ME)的助理教授Arvanitis说:“我们能够使这种药物更适用于大脑,我们看到肿瘤细胞死亡的大幅增加,这是巨大的成功。”

Arvanitis的合作者包括埃默里大学医学院和辛辛那提大学医学院的研究人员和临床医生,他是发表在《Science Advances》杂志上的一篇新论文的通讯作者,该论文描述了该团队开发的下一代、可调节的递送系统,以RNA为基础治疗脑肿瘤。

“我们的结果非常积极,但如果你认为我很兴奋,那是你还没有和肿瘤学家谈过——他们的兴奋程度是我的10倍,”Arvanitis说。

这个项目的根源可以追溯到他和论文的主要作者、硕士研究生Yutong Guo于2016年8月来到乔治亚理工学院的时候。

“从一开始,我就对超声波在治疗脑部疾病中的应用非常感兴趣,”Arvanitis说,他与埃默里大学医生Tobey MacDonald联系,Tobey MacDonald是Aflac癌症和血液疾病中心儿童神经肿瘤项目的主任,也是这篇论文的合著者之一。“我们的主要问题是,我们可以用超声波将药物输送到肿瘤中吗?因为这是一个重大挑战。”

RNA药物有两个主要缺点:有限的循环时间和有限的细胞摄取。为了克服这些挑战,这些药物被封装在坚固的纳米载体中,通常大小为100纳米,以提高其生物利用度。然而,这些纳米载体通常都太大了,无法穿透血脑屏障。血脑屏障是大脑中血管周围紧密连接的选择性内皮细胞,迄今为止,这扇门对RNA药物是锁着的。

但是现在,Arvanitis和他的同事们发现了一种安全的方法让药物安全地通过。

利用小鼠模型,该团队部署了一种改良版的超声波,这种诊断成像技术利用声波来创建体内结构的图像,如肌腱、血管、器官,在孕妇的情况下,还包括子宫内的婴儿。研究人员将这项技术与微气泡结合起来,微气泡是血液中的微小气囊,被设计成用于成像的血管造影剂,它会对超声波做出响应,改变血管的渗透性。

Guo说:“将多束超声波能量聚焦在癌变点上,会导致微气泡的振动拉伸、拉伸或剪切构成血脑屏障的内皮组织紧密连接,为药物的通过创造一个通道。”

生物医学超声研究人员已经对这项技术进行了十多年的改进,最近的临床试验已经证明了它的安全性。但是,目前还没有太多证据表明纳米颗粒及其有效载体可以选择性地直接进入脑肿瘤细胞。但是,即使血液携带的药物成功地穿透了血脑屏障,如果它们没有被癌细胞吸收,工作也还没有完成。

Arvanitis和他的团队将siRNA(一种可以阻止驱动肿瘤生长的基因表达的药物)包装在脂聚合物混合纳米颗粒中,并将其与儿科和成人临床前脑癌模型中的聚焦超声技术结合起来。利用单细胞图像分析,他们证明了在髓母细胞瘤(儿童最常见的恶性脑肿瘤)的临床前模型中,该药物的递送改善了10倍以上,减少了有害蛋白的产生,增加了肿瘤细胞的死亡。

“这是完全可调的,”Arvanitis说。“我们可以微调超声波压力,以达到所需的振动水平,并通过延伸药物输送。它是无创的,因为我们使用的是来自大脑外部的声音,而且它是非常局部性的,因为我们可以将超声波聚焦在大脑的一个非常小的区域。”

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