李兰娟院士等发表间充质基质细胞治疗重症新冠肺炎患者的临床试验结果

　　

浙江大学医学院李兰娟院士和项春生教授领导的研究团队近日开展了一项探索性临床试验，评估用间充质基质细胞来治疗新冠肺炎的安全性和有效性。他们发现，间充质基质细胞不仅能够治疗新冠肺炎，未来还有望用于急性或慢性肺炎的治疗。

这篇题为“对人类经血来源的间充质基质细胞治疗重症和危重症COVID-19患者的安全性和疗效的评估：一项探索性临床试验”的文章发表在《Clinical and Translational Medicine》杂志上。通讯作者包括浙江大学医学院的李兰娟院士和项春生教授、树兰国际医学院的汤灵玲教授以及武汉大学人民医院的江应安教授。

2019新型冠状病毒肺炎（COVID-19）自2019年12月暴发以来，迅速引起了全球关注。在疫情暴发的最初几周，由于缺乏对新型冠状病毒（SARS-CoV-2）的了解，感染人数迅速增加，并扩散到越来越多的国家。截至2021年4月14日，全球感染人数超过1.37亿，死亡人数超过295万。

SARS-CoV-2感染性强，危重症患者的死亡率高，而且目前尚无有效的治疗方法。此外，SARS-CoV-2引发的继发感染可在重症或危重症患者中诱发多器官功能障碍综合征，这在全世界范围内都是一个严重问题。间充质基质细胞（又称间充质干细胞，MSC）在临床前试验中对多种疾病有良好的治疗效果，因而受到了广泛关注。

在这项探索性临床试验中，研究人员评估了经血来源的MSC治疗重症和危重症患者的能力。他们在SARS-CoV-2感染一个月内的随访中评估了移植MSC的安全性、疗效和耐受性。同时，他们还评估了肺功能的改善。

试验设计

这项多中心、非随机的平行对照I期临床试验于2020年1月至4月招募了44例患者。26例患者作为实验组，选择了经血来源的MSC治疗和综合治疗。其中，重症患者有16例，危重症患者有10例。18例患者作为对照组，只接受综合治疗。其中，重症患者有10例，危重症患者有8例。实验组和对照组的平均年龄分别为58岁和61岁。

本次试验所使用的MSC来自三名健康的女性捐献者。研究人员收集并纯化了经血中的单核细胞，并通过流式细胞术测定了细胞表面分子。这些MSC可通过赛业生物的诱导分化培养基成功分化为成骨细胞、成软骨细胞和成脂细胞。实验组共接受了3次输注，每隔一天输注一次，每次输注3 x 10⁷个细胞。

图1. 入组流程

主要结果

这项研究的主要终点是重症和危重症COVID-19患者的生存率。研究人员发现，此次临床试验达到了主要终点，MSC组患者的死亡率显著降低（图2）。实验组的死亡率为7.69%，对照组为33.33%，生存率的差异具有统计学意义（P = .048）。

图2. 实验组和对照组的生存率对比

次要终点是有效性和耐受性的测量，主要包括阴性的病毒检测结果、恢复时间、胸部CT结果的变化、炎症指数的变化、氧合指数的变化、休克的发生、多器官功能衰竭的发生和住院时间等。

在基线期，实验组与对照组之间的临床症状无显著差异。在MSC输注后的第1天，实验组的咳嗽症状相比对照组有显著改善，但在其他时间点没有差异。在MSC输注后的第1天、第3天和第5天，实验组的呼吸困难症状有明显改善。

实验组和对照组的临床改善时间分别为3.0天和8.8天，意味着实验组的平均改善时间比对照组缩短了5.8天，这个差异具有统计学意义（P = .049），表明MSC输注能够缩短治疗时间。两个组的住院时间无显著差异，休克或多器官功能衰竭的发生率也无显著差异。

在输注MSC一个月后，实验组的20例患者和对照组的12例患者接受了胸部CT检查。实验组有17例（85.00%）结果改善，而对照组有6例（50.00%）结果改善。这表明实验组的胸部影像学结果得到了改善。此外，MSC输注后的炎症指数无显著差异，而氧合指数（SpO2）显著改善。

安全性分析

研究人员还通过治疗相关不良事件（AE）的发生频率来衡量安全性。根据AE的严重程度进行5级划分。据统计，实验组中有76.92%（20/26）的患者经历了56次AE，而对照组中100%（18/18）的患者经历了59次AE。两个组之间每种AE的发生率均无显著差异，除了与高血压相关的AE（在对照组中更常见）。这些结果表明，本研究所用的MSC输注方案具有良好的安全性。

结论

这项临床研究的结果表明，经血来源的MSC移植显著降低了重症和危重症COVID-19患者的死亡率。MSC通过缓解COVID-19引起的呼吸困难并减轻急性呼吸窘迫综合征的症状来发挥作用。研究人员认为，尽管MSC的研究仍处于起步阶段，且缺乏重要的长期安全信息，但基于MSC的疗法未来有望应用于临床，作为治疗COVID-19的替代方法。

原文检索

Xu X, JiangW, Chen L, et al. Evaluation of the safety and efficacy of using human menstrual blood-derived mesenchymal stromal cells in treating severe and critically ill COVID-19 patients: an exploratory clinical trial. Clin Transl Med. 2021;11:e2297. https://doi.org/10.1002/ctm2.297