改善大脑淋巴系统，促进阿尔茨海默氏症免疫治疗

抗淀粉样蛋白(a β)单克隆抗体的被动免疫治疗是一种有前途的治疗策略。圣路易斯华盛顿大学(Washington University in St. Louis)和弗吉尼亚大学(University of Virginia)的科学家对老鼠进行的一项新研究表明，当大脑的淋巴系统能够更好地排出积聚在大脑中的淀粉样蛋白时，免疫疗法可能会更有效。

　　

大脑的淋巴引流系统清除细胞碎片和其他废物。该系统是由Jonathan Kipnis博士于2015年发现的，他是Alan a .和Edith L. Wolff杰出的病理学和免疫学教授，也是圣路易斯华盛顿大学的BJC调查员。现在，Kipnis和同事们的新研究表明，当大脑的淋巴系统能够更好地排出积聚在大脑中的淀粉样蛋白时，像BAN2401或aducanumab这样的阿尔茨海默氏症免疫疗法可能会更有效。这项研究的主要资金是由美国国家老龄化研究所(NIA)提供的，这是美国国家卫生研究院的一部分。

该研究结果发表在《自然》杂志上，题为“脑膜淋巴管影响小胶质细胞反应和抗a β免疫治疗”，该研究由圣路易斯华盛顿大学和弗吉尼亚大学的研究人员领导。

研究人员写道:“阿尔茨海默病(AD)是导致痴呆的最常见原因。”“虽然AD没有有效的治疗方法，但抗淀粉样蛋白(a β)单克隆抗体的被动免疫治疗是一种有前途的治疗策略。脑膜淋巴引流在脑内Aβ积累中起重要作用，但脑膜淋巴功能的调节是否影响AD免疫治疗的结果尚不清楚。在这里，我们显示，消蚀5xFAD小鼠脑膜淋巴管(一种表达家族性AD中发现的五种突变的淀粉样蛋白沉积小鼠模型)，通过加重a β沉积、小胶质细胞增生、神经血管功能障碍和行为缺陷，使抗a β被动免疫治疗小鼠的预后恶化。”

“淋巴管是一个水池，”Kipnis解释道。阿尔茨海默氏症和其他神经退行性疾病，如帕金森氏症和额颞叶痴呆，其特征是大脑中的蛋白质聚集。如果你把这些聚集体分解了，但因为水槽堵塞而没有办法去除碎片，那你就没有取得多大成就。你必须疏通水槽才能真正解决问题。”

2018年，Kipnis证明了对系统的损害会增加老鼠体内淀粉样蛋白的积累。在这项新研究中，研究人员试图确定，改变大脑淋巴引流的工作方式是否会影响淀粉样蛋白的水平，以及针对淀粉样蛋白的治疗的成功。

 

对小鼠大脑的研究表明，脑膜淋巴系统(紫色和粉红色)可以帮助减少淀粉样蛋白。(桑德罗Da Mesquita)

利用早发性阿尔茨海默氏症的老鼠模型，研究人员移除了一组老鼠大脑中的一些淋巴管。他们给小鼠和对照组注射了单克隆抗体疗法，包括小鼠版本的aducanumab。

淋巴系统功能较差的小鼠淀粉样蛋白斑块堆积较多。当研究人员将阿尔茨海默氏症患者大脑中的免疫细胞与脑膜淋巴系统减弱的小鼠大脑中的免疫细胞进行比较时，他们发现，在阿尔茨海默氏症患者和淋巴管有缺陷的小鼠之间，小胶质细胞的遗传指纹非常相似。

研究人员还试图确定增强大脑的淋巴系统是否可以逆转这些变化。这些小鼠不仅表现出较低的淀粉样蛋白积累，而且大脑脑膜中的淋巴系统的某些部分也出现了扩张。

NIA神经科学部门行为和系统神经科学分部的主任Molly V. Wagster博士说:“这些发现表明，支持阿尔茨海默氏症患者的脑膜淋巴系统，并在该疾病早期就开始治疗，当这个系统更完整时，可能会有更好的结果。”

研究人员认为，未来的研究可能有助于确定随着年龄的增长，大脑的淋巴系统是如何工作的。

NIA主任Richard J. Hodes医学博士补充说:“虽然这项研究的发现还需要进一步的证实，但它已经确定了大脑中功能良好的淋巴系统与减少淀粉样蛋白积累的能力之间的联系，这可能是追求这类治疗方法的重要一步。”