Nature『大脑废物清除系统』已上线，从“痴呆”变聪明或成可能

根据一项在小鼠身上进行的新研究，在实施免疫疗法时增强大脑的淋巴系统可能会为阿尔茨海默氏症患者带来更好的临床结果。4月28日发表在《Nature》杂志上的研究结果表明，当大脑的淋巴系统能够更好地排出阿尔茨海默氏症患者大脑中积累的淀粉样蛋白时，同时进行免疫疗法可能会更有效。

　　

 

   

对小鼠大脑的研究显示，脑膜淋巴系统(紫色和粉红色)可以帮助减少淀粉样蛋白。

根据一项在小鼠身上进行的新研究，在实施免疫疗法时增强大脑的淋巴系统可能会为阿尔茨海默氏症患者带来更好的临床结果。4月28日发表在《自然》杂志上的研究结果表明，当大脑的淋巴系统能够更好地排出阿尔茨海默氏症患者大脑中积累的淀粉样蛋白时，再进行免疫疗法BAN2401或老年痴呆新药Aducanumab可能会更有效。

NIA主任Richard J. Hodes医学博士说:“通过靶向淀粉样蛋白治疗阿尔茨海默氏症的免疫疗法的广泛研究到目前为止还没有显示出一致的结果。虽然这项研究的发现还需要进一步的证实，但它已经确定了大脑中功能良好的淋巴系统与减少淀粉样蛋白积累能力之间的联系，这可能是追求这类治疗方法的重要一步。”

淀粉样蛋白的异常积累是阿尔茨海默病的一个特征。大脑的淋巴引流系统负责清除细胞碎片和其他废物，在这种积累中起着重要作用。2018年一项由NIA支持的研究显示，衰老小鼠大脑中受损的淋巴管和淀粉样蛋白沉积增加之间存在联系，表明这些淋巴管可能在与年龄相关的认知衰退和阿尔茨海默氏症中发挥作用。淋巴系统由血管组成，它们与血管一起运行，将免疫细胞和废物运送到淋巴结。淋巴管延伸到大脑的脑膜，脑膜是包围大脑和脊髓的膜。

在这项新研究中，研究团队试图确定改变大脑淋巴引流的工作方式是否会影响淀粉样蛋白的水平，以及针对淀粉样蛋白的抗体治疗的成功。利用早发性阿尔茨海默氏症的小鼠模型，研究人员移除了一组小鼠大脑中的一些淋巴管。他们给这些小鼠以及对照组注射了单克隆抗体疗法，包括小鼠版本的Aducanumab。

淋巴系统功能较差的小鼠有更大的淀粉样斑块和其他引起炎症的免疫细胞堆积，这是阿尔茨海默病病理的另一个因素。此外，当研究人员将人类阿尔兹海默患者大脑中的免疫细胞与脑膜淋巴系统减弱的小鼠大脑中的免疫细胞进行比较时，他们发现大脑中某些免疫细胞——小胶质细胞——的遗传指纹，在患有这种疾病的人和淋巴管有缺陷的小鼠之间非常相似，这些小鼠在学习和记忆性能测试中表现也更差，这表明大脑中功能失调的淋巴引流会导致认知障碍，增加靶向淀粉样蛋白的抗体的难度。

研究人员还评估了增强大脑的淋巴系统是否可以逆转这些变化。他们给小鼠注射了淀粉样抗体和一种生长因子，这种生长因子可以增强大脑脑膜淋巴管的功能。接受治疗的小鼠不仅表现出较低的淀粉样蛋白的积累，而且大脑脑膜中的淋巴系统的某些部分也出现了扩张。

“这些发现暗示，应该在老年痴呆症患者的疾病早期开始强化脑膜淋巴系统的治疗,当这个系统更加完整,可能导致更好的结果,“NIA的神经科学处行为和系统神经科学分部主席Molly V. Wagster说。

该研究还表明，如果淋巴管被移除，小鼠的小胶质细胞(大脑中的“垃圾收集细胞”)与人类的小胶质细胞更接近，淋巴功能障碍时小胶质细胞中上调的基因与阿尔茨海默氏症的不同方面的病理有关。圣路易斯华盛顿大学医学院的Jonathan Kipnis博士在论文中为研究小组撰文指出，这些数据表明，有可能设计出通过调节脑膜淋巴管系统针对小胶质细胞和脑血管系统的治疗策略，这两个在阿尔茨海默病病理生理学中都很重要。

研究人员表示，未来的研究可能有助于确定随着年龄的增长，大脑的淋巴系统是如何工作的。这可能会产生靶向治疗，改善淋巴系统对淀粉样蛋白和其他化合物的排泄，从而减缓老年痴呆症的发展。

原文检索： Da Mesquita et al. Meningeal lymphatics modify Alzheimer's disease and immunotherapy. Nature. 2021 Apr 28 doi: 10.1038/s41586-021-03489-0

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