揭开大脑饥饿开关的秘密

研究人员揭示了大脑饥饿主开关的作用机制：黑素皮质素受体4，简称MC4受体。他们还阐明了强效减肥药setmelanotide（Imcivree）激活这种开关的细节。

　　

无论你吃了多少东西，不断地感到饥饿——这是大脑食欲控制方面有遗传缺陷的人每天都在努力的结果，而且常常会导致严重的肥胖。

在4月15日发表在《Science》杂志上的一项研究中，魏茨曼科学研究所的研究人员与伦敦玛丽女王大学和耶路撒冷希伯来大学的同事一起，揭示了大脑饥饿主开关的作用机制：黑素皮质素受体4，简称MC4受体。他们还阐明了最近被批准用于治疗由某些基因改变引起的严重肥胖的药物setmelanotide（Imcivree）是如何激活这种开关的。

这些发现为饥饿的调节方式提供了新的线索，并可能有助于开发更好的抗肥胖药物。

MC4受体存在于大脑中一个叫做下丘脑的区域，位于一组神经元中，这些神经元通过处理各种与能量相关的代谢信号来计算身体的能量平衡。当MC4被激活，或者说“开”的时候——就像平常一样——它会发出命令，让我们感到饱足，这意味着从大脑的角度来看，我们的默认状态是饱足。当我们的能量水平下降时，下丘脑会产生一种“进食时间”激素，这种激素会使MC4受体失活或关闭，发出“变得饥饿”的信号。我们吃完后，第二个“我吃饱了”的荷尔蒙就会释放出来。它与MC4上的同一个活性部位结合，取代饥饿激素，使受体重新启动——使我们回到饱腹状态。使MC4失活的突变导致人们不断感到饥饿。

MC4是抗肥胖药物的主要靶点，正是因为它是一个主开关：打开它可以控制饥饿，同时绕过所有其他与能量相关的信号。但到目前为止，人们还不知道这种饥饿转换到底是如何起作用的。

这项新的研究始于一个家庭的困境，在这个家庭中，至少有8名成员饱受持续饥饿的折磨，但却严重肥胖，其中大多数人的体重指数超过70，也就是说，大约是正常人的三倍。他们的病史引起了Hadar Israeli的注意，他是一名医学生，在耶路撒冷希伯来大学Danny Ben-Zvi博士的指导下攻读导致肥胖机制的博士研究。

Israeli震惊的事实是，家庭的困境是由于一个单一的突变：影响了MC4受体。她求助于魏茨曼化学与结构生物学系的Moran Shalev Benami博士，询问电子显微镜的新进展是否有助于解释这种特殊突变如何产生如此毁灭性的影响。

Shalev Benami决定对MC4的结构进行研究，邀请Israeli加入她的实验室作为访问科学家。Israeli与该实验室博士后Oksana Degtjarik博士一起，从细胞膜中分离出大量纯MC4受体，让其与setmelanotide结合，并用低温电子显微镜测定其3D结构。这项研究是与伦敦玛丽女王大学的Peter J.McCormick博士和耶路撒冷希伯来大学的Masha Y.Niv教授的团队合作进行的。

三维结构显示，setmelanotide通过进入其结合囊激活MC4受体，即通过直接敲击发出饱腹感信号的分子开关，甚至比天然的饱腹激素更有效。结果还发现，这种药物有一个令人惊讶的辅助物：一种钙离子进入口袋，增强药物与受体的结合。在生化和计算实验中，科学家们发现，与药物类似，钙也有助于天然的饱腹激素工作。

McCormick：“钙帮助饱腹激素激活MC4受体，同时干扰饥饿激素并降低其活性。”

“这是一个真正出乎意料的发现，”Shalev Benami说。“显然，饱食信号可以成功地与饥饿信号竞争，因为它得益于钙的帮助，钙可以帮助大脑在进食后恢复我吃饱了的感觉；这些变化似乎启动了神经元内的信号，导致饱腹感。这项研究解释了MC4受体的突变是如何干扰这一信号的，从而导致永远的饥饿和最终的肥胖。”

此外，科学家们还发现了关键的热点，将MC4与同一家族中的类似受体区分开来。这将使我们有可能设计出只与MC4结合的药物，避免与其他受体相互作用引起的副作用。

“我们的研究结果有助于开发更精确地靶向MC4R的改良和更安全的抗肥胖药物，”Shalev Benami说。

Journal Reference:

1. Hadar Israeli, Oksana Degtjarik, Fabrizio Fierro, Vidicha Chunilal, Amandeep Kaur Gill, Nicolas J. Roth, Joaquin Botta, Vadivel Prabahar, Yoav Peleg, Li F. Chan, Danny Ben-Zvi, Peter J. McCormick, Masha Y. Niv, Moran Shalev-Benami. Structure reveals the activation mechanism of the MC4 receptor to initiate satiation signaling. Science, 2021; eabf7958 DOI: 10.1126/science.abf7958

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Weizmann Institute of Science. "Uncovering the secret of the hunger switch in the brain: A 3D structure reveals how a unique molecular switch in our brain causes us to feel full -- and may help develop improved anti-obesity drugs." ScienceDaily. ScienceDaily, 15 April 2021. <www.sciencedaily.com/releases/2021/04/210415141840.htm>.

Weizmann Institute of Science. (2021, April 15). Uncovering the secret of the hunger switch in the brain: A 3D structure reveals how a unique molecular switch in our brain causes us to feel full -- and may help develop improved anti-obesity drugs. ScienceDaily. Retrieved April 18, 2021 from www.sciencedaily.com/releases/2021/04/210415141840.htm

Weizmann Institute of Science. "Uncovering the secret of the hunger switch in the brain: A 3D structure reveals how a unique molecular switch in our brain causes us to feel full -- and may help develop improved anti-obesity drugs." ScienceDaily. www.sciencedaily.com/releases/2021/04/210415141840.htm (accessed April 18, 2021).