Brain：冠状病毒不会感染大脑，但仍会对神经元造成伤害

一项针对数十名死亡患者的最新研究显示，导致COVID-19的SARS-CoV-2病毒不会感染脑细胞，但会造成严重的神经损伤。这项研究是迄今为止发表的最大、最详细的COVID-19脑部解剖报告，它得到了脑炎学会提供的脑炎和COVID-19种子基金奖的支持，并于2021年4月15日，发表在《大脑》（Brain）杂志上。

　　

根据哥伦比亚大学迷走神经内科和外科学院的神经病学家、神经学家和神经放射科医生的一项新研究，SARS-CoV-2，一种引起COVID-19的病毒，可能不会直接感染大脑，但仍然会造成严重的神经损伤，我们无法在40多名COVID-19患者的脑细胞内找到任何病毒迹象，”病理学和细胞生物学（精神病学）教授James E.Goldman博士说，他与病理学和细胞生物学教授Peter D.Canoll博士和Kiran T.Thakur博士共同领导了这项研究，温妮弗雷德·默瑟·皮特金（Winifred Mercer-Pitkin）神经学助理教授。

“同时，我们观察到这些大脑中的许多病理变化，这可以解释为什么重病患者会出现困惑、谵妄和其他严重的神经系统影响，以及为什么那些轻度患者可能会经历数周甚至数月的“脑雾”。

发表在《大脑》杂志上的这项研究是迄今为止发表的最大、最详细的COVID-19脑部解剖报告，这项研究检查了41名COVID-19患者的大脑，这些患者在生命周期中死于这种疾病住院治疗。这些病人年龄在38岁到97岁之间，大约一半的病人已经插管，所有的病人都有病毒引起的肺损伤。许多病人是西班牙裔。住院时间很长，一些病人在到达急诊室后不久就死亡，而另一些病人则在医院待了几个月。所有患者都进行了广泛的临床和实验室检查，一些患者进行了脑部MRI和CT扫描。

为了检测大脑神经元和胶质细胞中是否存在病毒，研究人员使用了多种方法，包括RNA原位杂交，可以检测完整细胞内的病毒RNA；可以检测细胞内病毒蛋白的抗体；以及检测病毒RNA的敏感技术RT-PCR。

尽管研究人员进行了深入的研究，但在患者的脑细胞中没有发现病毒的证据。虽然他们确实通过RT-PCR检测到了非常低水平的病毒RNA，但这很可能是由于血管中的病毒或覆盖大脑的软脑膜造成的。

“我们研究了比其他研究更多的大脑，我们使用了更多的技术来寻找病毒。戈德曼说：“归根结底，我们在脑细胞中找不到病毒RNA或蛋白质的证据。”虽然有一些论文声称在神经元或胶质细胞中发现了病毒，但我们认为这些病毒是由污染引起的，大脑中的任何病毒都包含在大脑血管中。“如果脑组织中存在任何病毒，那么病毒的数量必须非常少，并且与病毒的分布或数量无关。”神经病理学发现，”卡诺说。

这些测试是在二十多个大脑区域进行的，包括嗅球，因为一些报道推测冠状病毒可以通过嗅神经从鼻腔进入大脑即使在那里，我们也没有发现任何病毒蛋白或RNA，”Goldman说，“尽管我们在患者的鼻粘膜和鼻腔上方的嗅粘膜中发现了病毒RNA和蛋白质。”（后一项发现出现在一项未发表的研究中，目前在BioRxiv上，由耳鼻咽喉科助理教授Jonathan Overdevest领导，和Stavros Lomvardas博士，生物化学和分子生物物理学及神经科学教授。）

缺氧损伤和神经元死亡迹象尽管大脑中没有病毒，研究人员在每个患者身上都发现了显著的脑病理学，主要分为两类。

“我们首先注意到的是，许多区域因缺氧而受损，”戈德曼说他们都有严重的肺部疾病，所以大脑缺氧性损伤也就不足为奇了。”

其中一些是中风引起的大面积损伤，但大多数都很小，只有显微镜才能检测到。基于其他特征，研究人员认为这些小面积的缺氧损伤是由血凝块引起的，这种血凝块在重度COVID-19患者中很常见，暂时停止了对该区域的供氧。

戈德曼说，一个更令人惊讶的发现是，他们在大多数患者的大脑中发现了大量激活的小胶质细胞。小胶质细胞是存在于大脑中的免疫细胞，可被病原体激活。

“我们发现小胶质细胞成簇攻击神经元，这一过程称为‘神经元吞噬’，”Canoll说。由于在大脑中没有发现病毒，小胶质细胞可能被炎症细胞因子激活，如白细胞介素-6，与SARS-CoV-2感染有关。

“同时，缺氧可诱导神经元表面‘吃我’信号的表达，使缺氧神经元更易受激活的小胶质细胞的攻击。”Canoll说，“因此，即使不直接感染脑细胞，COVID-19也会对大脑造成损害。”

研究小组在他们第一次尸检中发现了这种病理模式，由病理学和细胞生物学讲师Osama Al-Dalahmah医学博士在去年3月发表在《神经病理学通讯》杂志上的病例报告中描述。在接下来的几个月里，随着神经病学家们做了更多的COVID脑尸检，他们一次又一次地看到了类似的发现，并意识到这是死于COVID的患者中一个突出而常见的神经病理学发现。

活化的小胶质细胞主要发现于下脑干，它调节心脏和呼吸节律，以及意识水平，在参与记忆和情绪的海马体中。

“我们知道小胶质细胞的活动会导致神经元的丢失，这种丢失是永久性的，”Goldman说海马神经元的丢失是否足以导致记忆问题？或者在大脑的其他部分帮助我们引导注意力？这是可能的，但目前我们还不清楚。”

幸存者持续存在的神经系统问题

戈德曼说，需要更多的研究来了解一些COVID-19后患者持续出现症状的原因。

研究人员现在正在对死亡数月的患者进行尸检在从COVID-19中康复后，他们还检查了在COVID-19大流行前患有急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的危重病人的大脑，看看有多少COVID-19的大脑病理是由严重的肺病引起的，题为“哥伦比亚大学欧文医学中心/纽约长老会医院的COVID-19神经病理学”发表于2021年4月15日，发表于《大脑》（Brain）

其他撰稿人（除非另有说明，所有撰稿人均在哥伦比亚）：Emily Happy Miller，Michael D.Glendining，Osama Al-Dalahmah，Matei A.Banu，Amelia K.Boehme，Alexandra L.Boubour，Samuel L.Bruce、Alexander M.Chong、Jan Claassen、Phyllis L.Faust、Gunnar Hargus、Richard Hickman、Sachin Jambawalikar、Alexander G.Khandji、Carla Y.Kim、Robyn S.Klein（华盛顿大学医学院）、Angela Lignelli Dipple、Chun Chieh Lin（达特茅斯希区柯克医学中心）、Yang Liu、Michael L.Miller、Gul Moonis、，Anna S.Nordvig、Serge Przedborski、Morgan L.Prust、William H.Roth、Allison Soung（华盛顿大学医学院）、Kurenai Tanji、Andrew F.Teich、Dritan Agalliu和Anne Catrin Uhlemann。

这项研究得到了脑炎学会提供的脑炎和COVID-19种子基金奖的支持，美国国立卫生研究院（1K23NS105935-01）和哥伦比亚大学迷走神经内科医师和外科医生学院病理学和细胞生物学系的资助

Journal Reference:

1. Kiran T Thakur, Emily Happy Miller, Michael D Glendinning, Osama Al-Dalahmah, Matei A Banu, Amelia K Boehme, Alexandra L Boubour, Samuel S Bruce, Alexander M Chong, Jan Claassen, Phyllis L Faust, Gunnar Hargus, Richard A Hickman, Sachin Jambawalikar, Alexander G Khandji, Carla Y Kim, Robyn S Klein, Angela Lignelli-Dipple, Chun-Chieh Lin, Yang Liu, Michael L Miller, Gul Moonis, Anna S Nordvig, Jonathan B Overdevest, Morgan L Prust, Serge Przedborski, William H Roth, Allison Soung, Kurenai Tanji, Andrew F Teich, Dritan Agalliu, Anne-Catrin Uhlemann, James E Goldman, Peter Canoll. COVID-19 neuropathology at Columbia University Irving Medical Center/New York Presbyterian Hospital. Brain, April 15, 2021; DOI: 10.1093/brain/awab148

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Columbia University Irving Medical Center. "Coronavirus does not infect the brain but still inflicts damage, study finds." ScienceDaily. ScienceDaily, 16 April 2021. <www.sciencedaily.com/releases/2021/04/210416120044.htm>.

Columbia University Irving Medical Center. (2021, April 16). Coronavirus does not infect the brain but still inflicts damage, study finds. ScienceDaily. Retrieved April 17, 2021 from www.sciencedaily.com/releases/2021/04/210416120044.htm

Columbia University Irving Medical Center. "Coronavirus does not infect the brain but still inflicts damage, study finds." ScienceDaily. www.sciencedaily.com/releases/2021/04/210416120044.htm (accessed April 17, 2021).