聚焦近年来科学家对miRNA研究的进展（Ⅰ）

每晚睡眠时间少于7小时，损害心脏健康。

　　

microRNA抑制mRNA表达的新机制

每个miRNA与Argonaute (AGO)蛋白结合形成沉默复合体，其中miRNA与靶标转录本中的位点配对，AGO蛋白促进结合靶标的失稳和/或翻译抑制。miRNA能够抑制特定基因的成功率被称为靶向效果，研究人员使用各种模型来计算，但结果不一。尽管多种方法已经为靶标识别提供了见解，但miRNA-靶标亲和力测量的稀疏性限制了对靶标有效性的理解和预测。然而，在一项新的研究中，来自怀特黑德生物医学研究所的科学家们收集了6个miRNAs的大量数据，并开发了一种改进的预测模型，用于所有个体miRNAs。他们的发现为miRNA靶点预测提供了前所未有的准确性和粒度，相关研究结果最近发表在《Science》杂志上。

研究人员采用RNA binding-n-seq来测量Argonaute-miRNA复合体和所有≤12个核苷酸序列之间的相对结合亲和力。该方法揭示了每个miRNA特有的非典型靶位点，miRNA特异性的典型靶位点亲和性差异，以及每个位点两侧的双核苷的100倍影响。这些数据使我们能够构建miRNA介导抑制的生化模型，并通过卷积神经网络扩展到所有miRNA序列。miRNA靶向预测的新特异性水平将为所有从事该课题的研究人员提供关于特定miRNA在细胞中影响的更好信息。

McGeary S E, et al. The biochemical basis of microRNA targeting efficacy. Science, 2019, 366(6472).

microRNA分子将免疫系统与脑细胞联系起来

最近，许多研究发现精神分裂症或双相情感障碍有很高的遗传相似性。精神分裂症和双相情感障碍的脑细胞疾病特异性变化重叠超过70%，这些变化将影响基因表达。在国际期刊《Cell Reports》上发表的一项研究中，来自歌德大学和耶路撒冷希伯来大学的科学家揭示了受感染男性和女性之间的差异，并确定了受疾病影响的胆碱能传播途径和与microRNAs相关的gp130家族免疫功能神经因子控制者。

RNA测序分析通常仅限于鉴定最低p值的转录本，而不涉及多基因现象。为了克服这个限制,研究人员研制出了一种综合的方法，结合大规模病人脑组织转录组分析和中枢神经系统神经元的单细胞测序数据、短RNA序列的人类男性和女性originating细胞系，以及转录因子和microRNAs干扰转录本之间的相互作用。该方法确定了3个与这两种疾病相关的miRNA家族和5个与精神分裂症相关的miRNA家族，但没有一个与双相情感障碍单独相关，从非编码的角度追溯其加重的严重性。此外，该方法还揭示了受影响的男性和女性之间的差异，并确定了疾病影响的胆碱能传播途径和gp130家族免疫功能控制因子microRNAs。该方法为在其他传播系统和疾病中寻找生物标志物和治疗靶点开辟了新的前景。

Lobentanzer S, et al. Integrative Transcriptomics reveals sexually dimorphic control of the cholinergic/Neurokine Interface in schizophrenia and bipolar disorder. Cell Reports, 2019, 29(3): 764-777. e5.

睡眠不足会影响microRNA的功能，进而损害心血管

为每晚睡眠时间少于7小时的习惯性夜间睡眠不足，与心血管疾病(CVD)风险、事件和死亡率增加相关。然而，习惯性短睡眠时间对心血管有害影响的机制尚未完全了解。在国际期刊《Experimental Physiology》上发表的一项研究中，科罗拉多大学的科学家发现，习惯性睡眠时间少于7小时的人的三种生理调节因子(miRNAs)水平较低，而miRNAs可以影响基因表达，并在维持血管健康方面发挥关键作用。

miRNAs是短的非编码RNA，通过靶向mRNA和抑制翻译在转录后水平调控基因表达。miRNA的一个特定子集被认为是血管炎症、内皮细胞功能障碍和血管收缩张力的重要调节因子。例如，抑制miR-92a和过表达miR-146a、miR-181b和miR-Let-7a与内皮炎症和动脉粥样硬化的抑制有关。miR-145和miR-150都限制了免疫细胞的激活、细胞因子的产生和血管炎症。然而，习惯性短睡是否与循环miRNA表达的改变有关尚不清楚。循环miRNA失同步可能导致与睡眠不足相关的心血管风险增加。在这项研究中，研究人员确定了习惯性短睡对特定血管相关miRNA子集的影响。这些数据表明，慢性睡眠不足与循环中的miR-125a、miR-126和miR-146a水平显著降低有关。这些miRNA的失调可能导致与习惯性睡眠不足相关的炎症负担增加和内皮功能障碍。

Hijmans J G, et al. Insufficient sleep is associated with a pro-atherogenic circulating microRNA signature. Experimental physiology, 2019, 104(6): 975-982.

靶向miRNA处理有望开发新的抗癌疗法

黑色素瘤分化相关基因-7/白细胞介素-24 (MDA-7/IL-24)是一种多功能细胞因子，在临床前动物癌症模型和在晚期癌症患者的1/2期临床试验中显示了广谱抗癌活性。在一项发表在国际期刊《PNAS》上的研究中，来自弗吉尼亚联邦大学的科学家揭示了MDA-7/IL-24基因如何通过影响microRNAs的功能来驱动癌症进展。相关研究成果除了对癌症研究非常重要外，也有望对同种microRNA驱动的心血管疾病和神经退行性疾病的分子机制研究有所帮助。

细胞质的DICER处理和miRNA的下游修饰是miRNA生物发生的关键调控因子。研究人员证实，MDA-7/IL-24通过复制无能的5型腺病毒(Ad.mda-7)或His-MDA-7/IL-24蛋白，可下调一种miRNA加工中的关键调控因子DICER。DICER没有被Ad改变。MDA-7/IL-24在正常永生前列腺细胞中的表达;mda-7下调多种癌细胞的DICER，包括多向胶质母细胞瘤和乳腺癌、肺癌、前列腺癌和肝癌细胞。MDA-7/IL-24蛋白通过典型的IL-20/IL-22受体下调DICER表达。肿瘤细胞中DICER的稳定过表达阻碍了Ad.mda-7或His-MDA-7/IL-24抑制细胞生长、集落形成和凋亡。DICER过表达可部分挽救MDA-7/ Il -24介导的癌细胞死亡。此外，MDA-7/ Il -24介导的DICER解除调控是通过调控黑素生成相关转录因子(MITF)发生的。这些研究证实了MDA-7/IL-24与miR特异性调控之间的功能联系，表明该通路是由MITF和DICER组成的复杂环路激活的。这些发现为增强治疗性细胞因子MDA-7/IL-24的抗癌活性提供了潜在靶点。

Pradhan A K, et al. MDA-7/IL-24 regulates the miRNA processing enzyme DICER through downregulation of MITF. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2019, 116(12): 5687-5692.

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