大脑递药很难！哈工大微型机器人帮忙治疗脑癌

研究人员将被称为中性粒细胞的白细胞转化为走私药品的“中性机器人”，它可以穿透血脑屏障，治疗小鼠的脑癌。

　　

微型机器人可以在人体中穿行，执行医疗任务，如提供靶向癌症治疗或手术，这种机器人目前正在研发中。

在3月24日发表在《科学机器人》(Science Robotics)杂志上的一项研究中，科学家们制造了基于中性粒细胞(一种白细胞)的磁控微型机器人。在小鼠实验中，机器人穿透血脑屏障(BBB)，将药物输送到脑癌细胞。

“这是一个非常酷的想法，”加州大学圣地亚哥分校(University of California, San Diego)的纳米工程师和生物工程师张良方(音译)说，他没有参与这项研究。“我想说这篇论文仍然是一个早期的概念验证研究，但我认为整体概念是新颖的。这很有趣，因为这是关于如何将货物发送到大脑的新想法。”

治疗神经疾病的一个主要障碍是让药物通过血脑屏障，血脑屏障是一个高度选择性的边界，它阻止大多数物质进入大脑。但是某些白细胞被赋予了处理感染和炎症的特殊能力，这使得它们成为很好的特洛伊木马，可以帮助药物通过封锁。在之前的研究中，研究人员将治疗脑癌的药物注入了中性粒细胞和巨噬细胞，这两种细胞天生就有识别癌症的能力，因为它们会游向由病变组织释放的高浓度炎症化学物质。

但是之前的药物转运免疫细胞未能完全治疗小鼠脑肿瘤，部分原因可能是迁移到疾病部位的速度较慢。中国哈尔滨工业大学的生物工程师、这项新研究的合著者Zhiguang Wu说，为了提高速度和控制，研究人员给基于精子、细菌或红细胞的微型机器人植入磁性材料，用磁场对它们进行外部引导。

为了治疗小鼠的神经胶质瘤(一种脑癌)，Wu和他的同事们设计了基于中性粒细胞的微型机器人——简称中性机器人（neutrobot）——可以用磁场控制。首先，研究小组用嵌入磁性氧化铁珠和广泛使用的抗癌药物紫杉醇的凝胶制成纳米颗粒。然后，将纳米颗粒包裹在大肠杆菌膜中。伪装成有害细菌的纳米颗粒在体外比裸纳米颗粒更容易被小鼠中性粒细胞吞噬。研究人员发现，这种细菌斗篷还可以防止药物过早泄漏，并降低颗粒对中性粒细胞的毒性。

一个中性机器人的透射电子显微镜图像。黄色箭头表示一团含有氧化铁和紫杉醇的纳米粒子，每一团都被大肠杆菌膜包裹着，标尺为2 μm。

研究小组在体外测试了neutrobot的导航和药物传递能力。在旋转磁场的控制下，中性机器人的速度达到每秒16.4μm，大约是天然中性粒细胞速度的50倍。通过显微镜对中性机器人进行监控，研究人员可以引导它们在人造基质上以复杂的方向移动。

为了评估中性机器人寻找炎症的能力，研究人员将它们放置在一种带有炎症因子浓度梯度的凝胶中。中性机器人以与天然中性粒细胞相同的速度向更高浓度的化学物质迁移。在BBB模型中，中性机器人穿透生长在膜上的小鼠细胞，进入胶质瘤细胞，并在接触炎症信号时释放药物载荷。

最后，研究人员测试了机器人是否可以治疗小鼠的脑癌。首先，他们将胶质瘤细胞注入鼠的大脑。10天后，他们对一些小鼠进行手术，切除肿瘤的一部分，以增强中性粒细胞吸引炎症信号。研究人员将神经机器人注射到所有鼠的尾巴上，并在一组鼠身上使用旋转磁场引导中性机器人进入大脑。通过磁共振成像(MRI)，研究小组发现，与未接触磁场、未接受手术或均未接受手术的小鼠相比，接受了手术和磁场治疗的小鼠，更多的中性机器人聚集在神经胶质瘤周围。双重治疗的小鼠存活的时间也更长——这证明了两种干预措施是相互补充的。透射电子显微镜证实，中性机器人穿透血脑屏障，进入胶质瘤组织。

与只注射盐水或紫杉醇的小鼠相比，所有接受了中性机器人治疗的小鼠存活时间更长，这表明中性机器人仍然可以通过血脑屏障传递药物，以应对弱炎症信号或强炎症信号，而不需要磁场推进。

根据张的说法，这项研究的各个组成部分——包括使用免疫细胞作为药物载体，磁性控制的纳米粒子，以及细菌膜作为斗篷——这些并不新鲜。“但他们所做的是将这些共同的单个组件整合在一起，并将它们组装成一个新的系统，他们开发了一种非常独特的功能——即对中性粒细胞的远程控制。”

同样没有参与这项研究的德国德累斯顿莱布尼茨固体和材料研究所的生物工程师Mariana Medina-Sánchez评论说：这项研究是有价值的，因为它证明了体内肿瘤的有效治疗，这是该领域许多研究人员的目标。“(这项研究)是完整的，是系统的，有强有力的证据表明他们开发的是有功能的。”

“如果你知道每个微型机器人的药量，你就可以通过控制这些微型机器人来控制药量，”Mariana Medina-Sánchez说。

但在微型机器人被用于治疗人类癌症之前，仍有许多挑战需要克服。其中之一是提高微型机器人进入肿瘤的比例。“他们在疾病部位[体内]积累了大约11%的以中性粒细胞为基础的微型机器人。那么其他人呢?”Medina-Sanchez说。“微型机器人可能会聚集在身体的其他器官或区域，长期的副作用还不清楚。但这对每一种类型的微型机器人，而不仅仅是这项特定的工作，都是很关键的问题。这是每个人都要(克服)的挑战。”

一旦微型机器人到达疾病部位，另一个障碍是确保它们输送足够的药物。“你需要增加整个药物在体内的有效载荷，你也需要控制药物的过早释放，”张说。“中性粒细胞需要一段时间才能到达目的地。你不希望他们在到达目的地之前把所有的有效载荷都扔掉。”

由于单个微型机器人无法携带足够的药物治疗疾病，研究人员也在试图了解它们是如何成群移动的——类似于蚂蚁、鱼或鸟类的集体移动。Medina-Sánchez说:“如果你知道每个微型机器人装载的药物量，你就可以通过控制这些微型机器人的方式来控制药物剂量。”所以这是挑战之一:如何以受控方式运输多个(微型机器人)并将它们运送到目标位置。Wu和他的同事们发现，中性机器人在体外形成四个链，这些群游动速度比单个机器人快五倍。但是根据Medina-Sánchez，其他的微型机器人研究人员的目标是成百上千，甚至数百万的群体。“取决于目标和位置，你可能只需要几个或几百万个。”

目前尚不清楚中性机器人如何在小鼠体内聚集，因为目前的成像技术还不足以在活体中以足够高的分辨率实时跟踪单个或小型微型机器人链，这是对这些微小药物载体在人类体内精确导航的另一个挑战。

Science Robotics，doi:10.1126/scirobotics