无法治愈的利氏综合症:为罕见疾病创造第一个人类模型

Leigh综合征是儿童中最严重的线粒体疾病。它通常会导致生命最初几年的死亡。目前尚无病因治疗方法。患者中经常发生突变的基因之一是SURF1，它对一种参与细胞能量生成过程的蛋白质进行编码。现在，德国科学家创造了第一个罕见疾病的人类模型，开始了解疾病的机制，并确定可能的治疗目标。

　　

 

   

图像:在Leigh综合征患者的大脑类器官中，神经元没有正常成熟。这是由于细胞的线粒体代谢激活受损导致。

版权所有:Agnieszka Rybak-Wolf博士

Leigh综合征是儿童中最严重的线粒体疾病。它会导致严重的肌肉无力、运动缺陷和智力残疾。它通常会导致生命最初几年的死亡。目前尚无病因治疗方法。患者中经常发生突变的基因之一是SURF1，它对一种参与细胞能量生成过程的蛋白质进行编码。动物模型并没有重现SURF1基因突变患者身上的缺陷。因此，科学家们没有工具来开始了解这种疾病的机制和确定可能的治疗目标。他们在3月26日出版的《Nature Communications》杂志上报道了这种罕见疾病的首个人体模型。

德国杜塞尔多夫大学医院普通儿科的Alessandro Prigione教授与柏林Charite Universitaetsmedizin神经儿科的Markus Schuelke教授和柏林医学系统生物学研究所（BIMSB）的Nikolaus Rajewsky教授合作，现已开发出由SURF1突变引起的第一个人类Leigh综合征模型。

为了实现这一目标，作者采用了细胞重编程技术，将皮肤细胞转化为能够产生神经元的干细胞。然后，他们使用分子剪刀CRISPR/Cas9精确地从患者细胞中移除突变，并将突变引入控制细胞。因此，作者能够在受控的遗传背景下研究SURF1突变的具体影响。他们随后产生了神经元和大脑类器官，它们具有三维结构，重现了早期人类大脑发育的特征。

通过这些模型，作者发现患者的神经元缺陷可能是由神经前体(产生神经元的细胞)水平的能量不足引起的。这些能量缺陷导致神经元分支不足，从而导致发育过程中大脑功能不正常。最后，作者证明神经元分支缺陷可以通过使用SURF1基因替代疗法或使用目前在儿童临床安全使用的药物苯扎贝特来改善祖细胞的能量输出。

这些发现很重要，因为它们首次为SURF1突变引起的Leigh综合征的神经病理学研究提供了模型。此外，它们为治疗罕见疾病Leigh综合征的儿童提供了实用的策略，目前这是一种孤儿病，具有很高的医疗需求。

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