慢性粒细胞白血病耐药及清除干/祖细胞的的靶点

上海交通大学基础医学院吴英理课题组在《自然-通讯》（Nature Communications）发表了题为《靶向USP47克服酪氨酸激酶抑制剂耐药和清除慢性粒细胞白血病干/祖细胞》的研究论文。

　　

1月4日，上海交通大学基础医学院吴英理课题组在《自然-通讯》（Nature Communications）发表了题为《靶向USP47克服酪氨酸激酶抑制剂耐药和清除慢性粒细胞白血病干/祖细胞》（Targeting USP47 overcomes tyrosine kinase inhibitor resistance and eradicates leukemia stem/progenitor cells in chronic myelogenous leukemia）的研究论文，报道了课题组的原创性发现：抑制去泛素化蛋白酶USP47可在体外和小鼠体内克服慢性粒细胞白血病（CML）细胞对酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的耐受性，同时清除CML干/祖细胞，证明了USP47是一个新的慢性粒细胞白血病治疗靶点。

CML是一种血液系统恶性肿瘤，随着靶向药物伊马替尼及二代TKI在CML的应用，显著改善了CML患者的生存期。但是，耐药问题在临床治疗中十分突出，尤其是携带T315I等突变的BCR-ABL蛋白引起的耐药；同时，对TKI不敏感的CML干细胞也是导致耐药和复发的重要原因，导致TKI无法根治CML。因此，寻找新的治疗靶点解决上述问题显得尤为迫切。课题组发现USP47在CML细胞中高表达，抑制USP47显著延长了CML白血病小鼠的生存时间，克服伊马替尼耐药（包括T315I突变引起的）。尤其是，抑制USP47可以在体外和小鼠体内显著减少CML的干/祖细胞水平。在此过程中，课题组还发现YB-1是USP47新的底物，USP47通过稳定YB-1调节DNA损伤修复过程，从而促进CML细胞及干/祖细胞的增殖和存活。

上海交通大学基础医学院吴英理教授为该论文的通讯作者，附属瑞金医院的周励主任医师和医学院陈国强教授为该论文的共同通讯作者，实验师雷虎为该论文的第一作者、助理研究员徐含章，博士研究生单惠庄为该论文的共同第一作者。该研究为最终治愈CML提供了新的靶点，为相关小分子抑制剂的开发提供了实验依据。该研究受到国家自然科学基金面上及青年项目、国家蛋白质研究计划重点专项的支持。

网站链接：https://www.nature.com/articles/s41467-020-20259-0