“微进化过程的多基因作用机制”重大研究计划强化生物进化领域的国家战略科技力量

　　

　　研究生物进化是理解一切生命现象的钥匙。自1859年达尔文发表《物种起源》以来，进化生物学一直是现代生命科学的核心内容。然而，生物进化领域的科学研究和理论发展长期由欧美国家科学家主导。2020年底由国家自然科学基金委员会（以下简称自然科学基金委）资助的“微进化过程的多基因作用机制”重大研究计划（以下简称“微进化计划”）顺利通过结束评估，实现了我国在进化生物学理论和实证研究广度和深度上的跨越式发展，深刻改变了该领域的国际格局，推动我国跻身国际领先行列。

　　“微进化计划”于2011年10月启动，累计资助研究项目117项，资助金额2.4亿元，是迄今为止我国生物进化领域最大规模的基础研究计划。微进化（microevolution）是种内或近缘物种之间的进化，是生物变异与环境适应的源头。围绕“生物在适应性进化过程中产生复杂性状的遗传基础”这一核心科学问题；遵循“有限目标、稳定支持、集成升华、跨越发展”的总体思路，立足“世界科技前沿和人民生命健康”的问题导向，发挥进化生物学和基因组学研究中特有的多学科交叉优势，系统全面地开展了微进化视角下生物表型变异的科学研究。经过九年的努力，该计划圆满完成，并在自然科学基金委中期和结束评估中均获评“优秀”。评审专家组对该重大研究计划给予高度评价，认为该计划实现了复杂表型变异的遗传机制上的理论突破，为重点疾病的防控和战略动植物资源保护利用奠定了重要理论基础，架起了表型变异与遗传变异之间的桥梁，强化进化领域的国家战略科技力量，标志着我国在进化生物学研究领域处于国际领先地位。

　　1.在微进化机制的基本理论与法则方面取得理论突破

　　针对物种形成和适应性性状形成等进化生物学的经典问题，“微进化计划”的科研团队通过以多种模式和非模式动植物为研究对象重新诠释和探究了基因流、基因多效性和互作原理、基因组多倍化、表观遗传调控、突变产生等的作用和规律，为微进化机制研究领域做出了原创性贡献。

　　物种形成是生物多样性的来源。项目组科学家通过对全球多样性热点地区马六甲海峡两侧的红树植物开展进化基因组学研究，发现历史上海平面的周期性变化造成群体间的间断性基因流是物种形成的关键，提出并验证了一个全新的物种形成理论模型：合分合循环模型，为解释全球各物种多样性热点的形成机制提供了全新观点（图1）。该研究解决了长期以来关于正确理解物种形成过程中基因流作用的问题，提供了全球周期性气候变化促进物种多样性热点形成的实例。目前该模型已成功应用于多个生物多样性热点形成机制研究，并被国际权威进化生物学家Loren H. Rieseberg教授撰文评述为物种形成研究领域的重大贡献。

　　物适应性性状的形成和演化。项目组科学家以植物、蜜蜂等为模型，发现基因组的异质性可促进DNA断裂，进而促进突变产生，该研究揭示了基因组突变产生的遗传基础；通过研究蛋白编码新基因的起源过程，发现了全新的动物中保守的LTR类型逆转座子介导的新基因重复起源机制；通过研究非编码RNA基因的演化历史，提出并发展了新基因产生和消亡的理论模型：受到演化过程中不断变化的生物、环境因素驱动，基因组中以基因或表型为形式的新功能的演化主要呈现为短暂适应性的进化模式。通过研究表观遗传信息的演化，揭示了表观遗传信息的重编程的演化规律及基因组结构对异源多倍体亚基因组的表达分化的决定性作用。上述研究对进化生物学经典问题提出了新的解读，体现了我国在进化生物学基础理论研究上的传承和创新。

　　2.在人工选择、极端环境和群体交融等微进化研究领域取得显著成果

　　微观进化中最核心的科学问题是生物演化的驱动力及其作用机制。“微进化计划”发挥中国进化生物研究的既有优势，针对人工选择、极端环境、群体交融等生物快速演化主要驱动力，取得了重大进展，将演化研究从表型带入分子水平。项目组科学家绘制出第一张家犬全球迁徙路线图并首次阐明了家犬和人类在食性和行为上存在显著的趋同进化，解析了高强度人工选择下复杂表型的进化机制（图2）。围绕我国重要生态安全屏障和地球第三极的青藏高原，项目组科学家首次提出海拔4500米可能是藏族人群对高原低氧环境最佳适应的临界海拔，并且全面系统地揭示了青藏高原多个家养动物（包括藏獒、藏绵羊、藏黄牛、藏鸡等等）的适应性进化的遗传机制，阐明了基因交流在物种适应环境中的重要作用，填补了过去的青藏高原科学考察在生物进化过程和机制上的研究空白。这些代表性研究工作标志着我国在人工选择和驯化，极端环境适应和人类群体遗传学研究等领域已经达到国际领先水准。

图2：家犬的驯化历史和复杂性状遗传机制

　　3.开创“超微进化”研究新领域，引领细胞群体演化研究国际前沿

　　传统的进化理论在解释细胞群体的演化时遭遇严重瓶颈，譬如达尔文自然选择理论无法解释肿瘤细胞群体内高度的异质性和众多的亚克隆。在“微进化计划”的支持下，项目组科学家开创了“超微进化”研究领域，将传统的群体遗传学、进化遗传学和系统生物学理论方法拓展到个体内细胞群体水平。“超微进化”追溯了体细胞突变的产生积累和细胞增殖的动态过程，全面刻画了细胞水平基因组DNA变异和表观遗传变化规律，揭示突变与选择对细胞群体演化的驱动作用。通过将进化和生态学的理论引入疾病发生和肿瘤生成机制、肿瘤治疗的研究中（图3），项目组科学家提出肿瘤治疗应基于肿瘤的表型而不是基因型，目标表型和药物及其剂量的选择至关重要。以体细胞“超微进化”为代表性的系列研究为肿瘤癌变机制的研究和治疗方法的改革提供全新的理论框架。

图3：肿瘤细胞的“非达尔文”进化

　　4.融合数理、计算机等多学科发展新方法，促进多领域交叉发展

　　“微进化计划”充分发挥了进化生物学和基因组学研究领域中多学科交叉的优势，将数学、信息科学、医学等学科的理论、技术和平台有机地融入微进化的多层次研究中。多学科融合促进了微进化领域新技术和新方法的发展，在基于群体基因组数据检测自然选择及估计重组率、环形非编码RNA的数据挖掘、微生物组数据精准解析和数据库构建方面取得了一系列研究成果。例如，基于多维泊松随机场模型构建了HDMKPRF方法，在条件共祖理论框架下的检测定向选择的新方法和用于比较受选择位点在不同群体间的选择系数差异的方法，环形RNA功能注释和保守性评估的新方法，基于支持向量机设计的微生物组数据精准解析等。其中，肿瘤基因组研究数据在组学数据归档库（GSA）首发（图4），使得国产数据库GSA在国际舞台迈出重要一步，促进“国家基因组科学数据中心”和“国家生物信息中心”的成立。以GSA为主的数据库推动了国内生物大数据中心的国际化地位，极大促进了多领域的交融发展。

图4：国家生物信息中心和GSA首发文章

　　5. 面向人口健康和国家重大需求取得具有重大国际影响的研究成果

　　微进化基础研究的成果广泛应用于肿瘤治疗、辅助生殖、法医鉴定、生态保护、农业生产和新冠疫情防控等领域。在“微进化计划”支持下，项目组科学家将进化理论应用于肿瘤研究，开发了基于抑制蛋白合成的肿瘤治疗新模式，并在非人灵长类模型上（树鼩、食蟹猴）进行试验小样本的临床试验中取得良好疗效，有望为肿瘤的治疗带来突破；利用研究中所获得的GWAS定位信息和不同亲本遗传变异信息，辅助大豆分子设计育种的亲本确定和后代的基因组选择，协助培育的“科豆17”在黄淮海和西北的大豆生产中表现优异；通过对发生在海南三亚亚龙湾红树保护区的大规模死亡事件的调查，揭示了物种的群体遗传多态性与其对环境扰动耐受能力的相关关系，揭示了红树生态系统在全球气候变化背景下的脆弱性，该研究为国家制定合理的生态保护策略提供了重要参照；通过分析新冠病毒基因组的演化，重建了新冠病毒的谱系分化，并构建SUQC流行病学模型，预测疫情发展和建议防控策略。上述代表性成果体现了“微进化计划”在面向人口健康和国家重大战略需求上的重要贡献。

　　回顾过往，“微进化计划”经过九年的努力，提高了我国微进化领域的研究水平，推动了分子演化和群体遗传学科的发展。在本计划的支持下，项目组科学家在高水平学术期刊发表论文630余篇，其中包括Nature 5篇、Science 2篇、Cell 5篇、Nature 系列46篇等。获批准专利38项，荣获多项重要奖项，其中包括国家自然科学奖二等奖3项。在本计划实施期间，专家指导委员会成员和项目承担人中有4人当选中国科学院院士，项目承担人中有14人获得国家杰出青年科学基金项目资助，3人入选国家引进人才计划，8人入选万人计划领军人才，4人入选优秀青年拔尖人才项目，16人获得国家自然科学基金优秀青年科学基金项目资助。综上，“微进化计划”实现了中国科学家在进化生物学领域从跟踪并行到跻身世界先进行列的跨越式发展。

　　展望未来，我国经济社会发展、民生改善，及生态文明建设比过去任何时候都更加需要科学技术解决方案，都更加需要增强创新这个第一动力。进化生物学具备与多学科交叉融合的强大潜质。为此，进化生物学领域将聚焦重大事件、重要器官、重要性状、重要功能，围绕性状与功能可塑性的驱动机制这一关键科学问题，期待在重要性状与功能起源和多样化的进化发育机制等方向实现重大突破。希望我国进化生物学科研梯队的发展扩大，进化生物学学科体系的丰富完善，能够进一步拓宽我国进化研究领域广度和深度，为促进全球生态环境保护和巩固发展我国在国际生命科学领域研究的领先地位做出更大贡献。