靶向蛋白质液液相分离的药物开发新策略

　　

 

完成单位：中国科学院上海有机所生物与化学交叉研究中心

生物大分子的液液相分离是近几年来生命科学领域突破性的发展方向。研究表明，蛋白质相分离广泛存在于细胞中，驱动多种重要的生物学功能。液液相分离不仅在生理过程中扮演重要的角色，也与人类多种重大疾病的病理过程密切相关，包括肿瘤，自身免疫性疾病，和神经退行性疾病等。

中科院上海有机所生物与化学交叉研究中心朱继东与刘聪研究员团队合作首次发现非受体酪氨酸磷酸酶SHP2在人类发育性疾病如努南综合症和豹皮综合症中的基因突变能够导致SHP2蛋白的异常液液相分离，并将野生型SHP2蛋白招募至相分离体系中，激活SHP2磷酸酶活性和下游MAPK信号通路，揭示了努南综合症和豹皮综合症中具有相反磷酸酶活性调节的SHP2突变却导致相似临床表型的分子机制。同时，研究发现SHP2变构抑制剂ET070通过将SHP2蛋白锁定在“关闭”构象，抑制SHP2突变蛋白的相分离能力。该工作首次提出了通过小分子药物靶向蛋白质液液相分离来调节蛋白功能，为药物研发开辟了全新的策略和方向。这项研究成果于2020年10月15日发表于《细胞》杂志上，并被《Cancer Discovery》杂志的Research Watch专刊报道并给予高度评价。

 

 

新闻链接：http://www.cas.cn/cm/202010/t20201013_4762664.shtml

文章链接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)31143-0