这项研究为大脑疾病中异常蛋白沉积的结构提供了见解

凯斯西储大学医学院(Case Western Reserve University School of Medicine)的科学家们已经确定了与Lou Gehrig’s disease和其他神经退行性疾病有关的蛋白质“原纤维”的结构——这些发现为研究有毒蛋白质如何在大脑神经细胞之间聚集和扩散提供了线索。

　　

克利夫兰——凯斯西储大学医学院的科学家们已经确定了与卢伽雷氏病和其他神经退行性疾病有关的蛋白质“原纤维”的结构，这一发现为有毒蛋白质如何在大脑神经细胞之间聚集和扩散提供了线索。

他们的研究结果还可能导致开发治疗肌萎缩侧索硬化症(ALS)和额颞叶痴呆(FTD)等疾病的药物。

“这些影响成千上万美国人的破坏性大脑疾病?在全世界范围内，这类疾病的发病率都在上升，而且没有有效的治疗方法来阻止它们的发展，”医学院生理和生物物理系教授、该研究的高级作者维托尔德·Surewicz说。

这项研究发表在3月12日的在线杂志《自然通讯》上。系研究生李秋叶(音译)为第一作者;凯斯西储医学院学生迈克尔·巴宾查克捐款。

这项研究得到了美国国立卫生研究院的支持。

TDP-43通常是一种与核酸相互作用的可溶性蛋白。然而，在一些神经退行性疾病中，这种蛋白质会形成大的、有害的绳状团块，在患者的大脑中积聚。

这些被称为淀粉样原纤维的异常结构是肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS;也被称为卢伽里克氏病(Lou Gehrig's disease)和FTD，后者是导致50岁和60岁以下人群患上痴呆症的最常见原因。

TDP-43的类似纤维结构也与其他大脑疾病有关，包括阿尔茨海默病和慢性创伤性脑病，这种疾病是由反复的脑损伤引起的，经常在踢足球和其他接触性运动的运动员中发现。

通过使用极低温电子显微镜技术(低温电子显微镜)，作者分析了数以千计的由TDP-43的关键片段在试管中形成的原纤维图像。他们以接近单个原子的分辨率确定了这些细长结构的复杂结构。除了其他发现外，这个结构上的洞见揭示了更多的TDP-43拷贝所能锁定的模板的性质。

基于这一结构模型，研究人员还讨论了如何通过与ALS和FTD遗传形式相关的TDP-43氨基酸突变，以及老化依赖的蛋白修饰来控制纤维结构。

“这真的是一个令人兴奋的发展，因为它揭示了这些有毒聚集物的生长机制，”李说。

“这反过来为这些聚集物如何在受影响的大脑细胞之间传播提供了重要线索。”

“对TDP-43形成的纤维结构的详细了解，也可能导致治疗这些破坏性大脑疾病的药物的开发，”Surewicz说。

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