老年大脑退化的主因之一：Gpr17基因失调和神经细胞“线路绝缘”的髓鞘丢失

脑部衰老伴随着学习和认知功能所需的神经元网络和突触可塑性的逐渐下降。有证据表明在衰老的人脑中神经元的数量基本保持不变，而少突胶质细胞和髓磷脂逐渐丧失，这些变化可能是认知能力下降和病理修复能力下降的关键因素。新研究表明，髓鞘物质的丢失是与年龄相关的大脑退化的主要因素之一，并与Gpr17基因表达失调有关。

　　

人类大脑运行依赖神经细胞之间的超高速通讯，而作为保护神经细胞轴突的绝缘外壳的髓鞘，其缺失导致认知能力下降，是多种神经退行性疾病——如多发性硬化症和老年痴呆症的关键。Portsmouth大学的一项新研究再次表明，髓鞘物质的丢失，是与年龄有关的大脑退化的主要因素之一。新的研究发现，随着年龄的增长，驱动髓鞘修复的细胞的效率会降低，并确定了一个受老化影响最大的关键基因Gpr17——它降低了细胞替换丢失髓鞘的能力。研究发表在本周的《 Ageing Cell》杂志上，是由Portsmouth大学与德国Dusseldorf 大学和两个意大利研究小组领导的国际合作的一部分。

大脑灰质一直受到广泛关注，但是大脑白质受到的关注相对较少，它由包裹了绝缘层的“神经轴突”组成，连接着我们大脑的所有不同部分。大脑老化的一个关键特征是白质和髓鞘的逐渐丧失，但这些过程背后的原因基本上是未知的。产生髓鞘的脑细胞——称为少突胶质细胞——来源于少突胶质细胞前体干细胞的持续更新。如果更新失败，那么髓鞘和白质就会逐渐丧失，从而对大脑功能和认知能力造成毁灭性影响。

通过比较年轻小鼠大脑和老年小鼠大脑的基因组表达，研究人员分析了哪些过程受老化影响，揭示为什么在衰老的大脑中少突胶质细胞及其产生的髓鞘的补充被降低的原因——作为老化大脑中受影响最严重的基因——GPR17的功能丢失与少突胶质前体细胞主动替换受损髓鞘的能力降低有关。研究表明，在衰老的小鼠大脑中，少突胶质和髓磷脂基因变化最大。对衰老的信号通路及其下游转录网络之间的因果分析和表征确认了少突胶质细胞破坏的影响。结果突出表明，G蛋白偶联受体Gpr17是衰老过程中导致少突胶质细胞前体细胞破坏的关键。研究人员还使用计算机模拟药物基因组学策略来鉴定能在脱髓鞘后刺激少突胶质细胞祖细胞恢复活力并恢复髓鞘形成的、有潜力的治疗剂。

这项研究的一个令人兴奋的新发现是，可能揭示了衰老大脑中髓鞘修复过程减慢的原因之一，并为如何诱导少突胶质细胞前体细胞“年轻化”以有效补充髓鞘奠定了基础。这种方法有希望针对老化大脑中的髓鞘丢失和脱髓鞘疾病，包括多发性硬化症、阿尔茨海默病和神经精神疾病。多发性硬化症可能是无情和痛苦的，遗憾的是，仍然没有任何治疗方法可以阻止残疾的发展。需要找到修复受损髓鞘的方法。这项研究揭示了为什么驱动髓鞘修复的细胞会随着年龄的增长而变得效率低下。通过提高对老化脑干细胞的理解，有望提供一个新的靶点以减缓多发性硬化症的进展，并可能对未来的治疗产生重要影响。

Journal Reference:

1. Andrea D. Rivera, Francesca Pieropan, Irene Chacon‐De‐La‐Rocha, Davide Lecca, Maria P. Abbracchio, Kasum Azim, Arthur M. Butt. Functional genomic analyses highlight a shift in            Gpr17            ‐regulated cellular processes in oligodendrocyte progenitor cells and underlying myelin dysregulation in the aged mouse cerebrum. Aging Cell, 2021; DOI: 10.1111/acel.13335

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