对大脑疾病中异常蛋白质沉积结构的新见解

科学家们已经确定了与Lou-Gehrig病和其他神经退行性疾病相关的蛋白质“原纤维”的结构，这些发现为有毒蛋白质如何在大脑神经细胞间聚集和传播提供了线索。这项研究是在线3月12日发表在《自然通讯》杂志上

　　

凯斯西储大学医学院的科学家们已经确定了与卢·盖里格病和其他神经退行性疾病有关的蛋白质“原纤维”的结构——这些发现为有毒蛋白质如何在大脑神经细胞间聚集和扩散提供了线索。

他们的结果也可能导致开发药物治疗诸如肌萎缩侧索硬化症（ALS）和额颞叶痴呆症（FTD）等疾病。

“这些影响数万美国人的毁灭性脑部疾病？医学院生理学和生物物理学系教授、该研究的资深作者维托德·苏雷维茨说：“在全世界范围内，发病率正在上升，目前还没有有效的治疗方法来阻止它的发展。”。这项研究是在线3月12日发表在《自然通讯》杂志上，该系研究生李秋叶（音译）是该研究的主要作者；凯斯西储医学院学生迈克尔·巴宾恰克（Michael Babinchak）对此作出了贡献。

该研究得到了美国国立卫生研究院的支持。

TDP-43通常是一种与核酸相互作用的可溶性蛋白质。然而，在一些神经退行性疾病中，这种蛋白质会形成巨大的、有害的绳状团块，聚集在受苦患者的大脑中。

这些被称为淀粉样纤维的异常结构是肌萎缩侧索硬化症（ALS；也称为Lou-Gehrig病）和FTD（最常见的疾病原因）的脑部病理特征，在50岁和60岁之间早期的老年痴呆症中发生。TDP-43类似的纤维结构也与其他脑部疾病有关，包括阿尔茨海默病和慢性创伤性脑病，这是一种由反复脑损伤引起的疾病，经常出现在踢足球和其他接触性运动的运动员身上利用低温电子显微镜（cryo-electronic microscopy）技术，作者分析了TDP-43关键片段在试管中形成的数千张原纤维图像。他们以接近单个原子的分辨率确定了这些细长结构的复杂结构。这一结构洞察揭示了更多TDP-43拷贝可以锁定的模板的性质。

基于这一结构模型，研究人员还讨论了TDP-43中与遗传性ALS和FTD形式相关的氨基酸突变如何控制原纤维结构，“这确实是一个令人兴奋的进展，因为它揭示了这些有毒聚集体生长的机制，”李说，“反过来，Surewicz说：“关于TDP-43形成的纤维结构的详细知识也可能导致开发治疗这些破坏性大脑疾病的药物。”

Journal Reference:

1. Qiuye Li, W. Michael Babinchak, Witold K. Surewicz. Cryo-EM structure of amyloid fibrils formed by the entire low complexity domain of TDP-43. Nature Communications, 2021; 12 (1) DOI: 10.1038/s41467-021-21912-y

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Case Western Reserve University. "Study provides insights into architecture of abnormal protein deposits in brain disorders." ScienceDaily. ScienceDaily, 12 March 2021. <www.sciencedaily.com/releases/2021/03/210312084731.htm>.

Case Western Reserve University. (2021, March 12). Study provides insights into architecture of abnormal protein deposits in brain disorders. ScienceDaily. Retrieved March 12, 2021 from www.sciencedaily.com/releases/2021/03/210312084731.htm

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