研究人员发现脑离子通道是治疗抑郁症的新途径

　　

西奈山伊坎医学院的研究人员发现了一种治疗抑郁症的药物，其作用机制与现有的治疗方法完全不同。

他们的研究表明，ezogabine（也称为retigabine），一种打开大脑中KCNQ2/3型钾通道的药物，与抑郁症患者抑郁症状和无快感的显著改善相关。快感缺失是指体验快感的能力降低或对快感刺激缺乏反应；它是抑郁症的核心症状，与更糟糕的结果、抗抑郁药物的不良反应有关，2011年，美国食品和药物管理局批准Ezogabine作为癫痫治疗的抗惊厥药，但之前没有对抑郁症进行研究。3月3日发表在《美国精神病学杂志》上的研究结果为KCNQ2/3通道作为抑郁症和快感缺乏症新药开发的新靶点在人类中提供了初步证据，安慰剂对照试验表明，一种影响大脑中这类离子通道的药物可以改善患者的抑郁和快感。靶向这个通道代表了一种完全不同于目前任何抗抑郁药物治疗的作用机制，”James Murrow，医学博士，精神病学和神经科学副教授，西奈山伊坎医学院抑郁症和焦虑症发现和治疗中心主任，以及高级研究生说新药靶点KCNQ2/3通道是一个大的离子通道家族的成员，被称为KCNQ（或Kv7）家族，在中枢神经系统中作为脑细胞兴奋性和功能的重要控制器。这些通道通过控制钾离子在细胞膜上的流动来影响脑细胞的功能。西奈山的研究人员，包括研究合著者韩明虎博士，药理学和神经科学教授，此前在小鼠身上进行的一系列研究表明，KCNQ2/3钾通道的变化在确定动物在慢性应激后是否表现出抑郁和无欲行为方面起着重要作用。尤其是那些在压力面前表现出抗抑郁能力的老鼠，大脑中的KCNQ2/3通道增加了。

“我们认为KCNQ通道功能的增强是一种潜在的抗压力和抑郁的分子机制，”韩博士说，世卫组织还发现，如果他给在应激模型中变得抑郁的小鼠服用一种能够增加这种通道活性的药物，比如依佐加宾，那么这些小鼠就不再表现出抑郁和无欲行为；换句话说，这种药物起到了抗抑郁的作用，随机、安慰剂对照的概念验证临床试验，旨在初步验证增加大脑KCNQ2/3通道活性是治疗抑郁症可行的新方法这一假设。45名诊断为抑郁症的成年患者被分配到为期5周的治疗期，每天服用依佐加滨或匹配的安慰剂。所有受试者在基线检查和治疗期结束时进行临床评估和功能磁共振成像（fMRI）。与安慰剂治疗的患者相比，依佐加滨治疗的患者在抑郁严重程度、快感减退和整体疾病严重程度的几个关键指标上都有显著而显著的降低。例如，使用蒙哥马利-阿斯伯格抑郁评定量表（MADRS）、抑郁症状自评量表（QIDS-SR）、斯奈思-汉密尔顿快乐量表（SHAPS）和快乐时间体验量表（TEPS）-预期量表，观察到与安慰剂相比，依佐加滨治疗后的显著改善分量表。与安慰剂组相比，依佐加滨组的大脑对奖赏预期的反应也有增加的趋势，尽管这种效应没有达到统计学意义。

“Han博士的研究小组的基本观点是，一种基本上模拟大脑应激恢复机制的药物可以代表一个整体治疗抑郁症的新方法让我们非常兴奋，”Murrow博士说。

在韩博士的合作下，Murrow博士对抑郁症患者进行了一系列研究，开始测试在小鼠身上的观察结果是否可以转化到人类。由Murrow博士领导的一项针对抑郁症患者的开放标签（非安慰剂）研究提供了初步证据，表明依佐加滨可以改善抑郁症和无欲状态的症状，其方式与大脑功能的改变有关。

“我想可以公平地说，我们研究小组中的大多数人对以药物佐加滨对抑郁症相关临床症状的有益影响感到非常惊讶。我们对这些发现感到非常鼓舞，并希望它们能为抑郁症和相关疾病提供新的、有效的治疗方法。鉴于超过三分之一的抑郁症患者没有得到目前认可的治疗方法的充分治疗，迫切需要新的治疗方法。”

这项研究得到了国家心理健康研究所的支持。西奈山伊坎医学院弗里德曼大脑研究所和伊伦克兰兹人类复原实验室（Ehrenkranz Laboratory for Human Resilience）提供了额外的资金，后者是西奈山伊坎医学院抑郁症和焦虑症发现与治疗中心的一个组成部分。

研究作者James Murrow，医学博士和Ming Hu Han，在一项正在申请的专利申请中，他们被提名为发明者，该专利申请涉及使用依佐加滨和其他KCNQ通道开放剂治疗抑郁症和相关疾病

Journal Reference:

1. Sara Costi, Laurel S. Morris, Katherine A. Kirkwood, Megan Hoch, Morgan Corniquel, Brittany Vo-Le, Tabish Iqbal, Nisha Chadha, Diego A. Pizzagalli, Alexis Whitton, Laura Bevilacqua, Manish K. Jha, Stefan Ursu, Alan C. Swann, Katherine A. Collins, Ramiro Salas, Emilia Bagiella, Michael K. Parides, Emily R. Stern, Dan V. Iosifescu, Ming-Hu Han, Sanjay J. Mathew, James W. Murrough. Impact of the KCNQ2/3 Channel Opener Ezogabine on Reward Circuit Activity and Clinical Symptoms in Depression: Results From a Randomized Controlled Trial. American Journal of Psychiatry, 2021; appi.ajp.2020.2 DOI: 10.1176/appi.ajp.2020.20050653

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The Mount Sinai Hospital / Mount Sinai School of Medicine. "Researchers identify brain ion channel as new approach to treating depression." ScienceDaily. ScienceDaily, 3 March 2021. <www.sciencedaily.com/releases/2021/03/210303081354.htm>.

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