大脑“揠苗助长”导致老年痴呆的新理论

　　

伦敦大学学院的干细胞生物学家Charlie Arber的课题组致力于研究遗传性痴呆症的诱导多能干细胞模型。

几年前，当他们开始研究来自家族性阿尔茨海默病患者的几种细胞系时，他们首先注意到，这些细胞比来自健康人的干细胞发育成神经元的速度更快。

1月12日，课题组在《Cell Reports》上发表的一项研究证实，阿尔兹海默症细胞系的神经发生（前体细胞产生神经元的过程）确实快得多。

他们观察家族性阿尔兹海默症患者死后的大脑，发现他们的新生神经元却比健康捐赠者的少，表明早期神经发生是阿尔兹海默症的一个特质，疾病导致患者在成年早期新生神经元爆发，随着年龄增长，神经发生出现缺陷。

1998年，Salk研究所的神经科学家Rusty Gage在死后人脑中发现了成人神经发生的证据。从那时起，大量研究集中在了成人海马神经发生对记忆形成的影响。科学家现在仍不清楚海马神经发生在疾病发病或进展的哪个阶段起作用。

María Llorens Martín在她研究生期间发现成年神经发生的增加对认知受损的小鼠有神经保护作用。然后，大约10年前，作为一名博士后，她开始收集人脑样本，研究成人的神经发生。但她很快意识到，大多数脑库中的样本并不适合研究成人神经发生。

“当一个大脑被捐赠给一个脑库时，标准程序通常包括将组织浸泡在固定剂中几个星期，然后让研究人员切割薄组织切片并成像。但是这个漫长的过程弄乱了新生神经元的标志物，所以研究人员用来检测它们的抗体在样本上不起作用，”Llorens Martín解释说。

他们将固定时间缩短到24小时后，检测到了海马神经发生的证据，2019年，Llorens Martín和她的同事证实了先前的研究，成人神经发生随着年龄的增长而逐渐减少，甚至在健康人中也是如此。当研究人员将健康受试者与认知障碍患者（尤其是阿尔茨海默病患者）进行比较时，新神经元数量的减少是惊人的。她说：“即使在被诊断为阿尔茨海默病患者的非常年轻的受试者中，与神经健康的老年受试者相比，新神经元的数量也大大减少。”

2019年，伊利诺伊大学芝加哥分校的神经学家Orly Lazarov课题组对18名79岁至99岁的人的死后海马进行了检查，发现神经祖细胞和新生神经元的数量与认知状态有关：新生神经元数量较多的人通常认知评分较高，因此被诊断为轻症阿尔兹海默症。

越来越多证据表明，成人海马神经发生在阿尔兹海默症认知能力下降中起主要作用。在最新论文中，Arber和同事们表明诱导多能干细胞的神经发生与人脑中发生的相似，这意味着干细胞模型可以帮助解决因果问题。如果真的是神经发生的缺陷导致了神经退行性变，那么一条新的干预途径就打开了。

“现在老年痴呆等到70岁或者75岁才确诊，干预已经太迟了，”德国神经退行性疾病中心的神经科学家Caghan Kizil说。科学家和医生现在有可能通过调整神经发生来延缓这一过程。Kizil课题组今年1月发表的论文提示在斑马鱼阿尔兹海默症模型中两种不同的神经干细胞群，对调节神经发生的信号通路有反应。脑源性神经营养因子（BDNF）支持健康大脑神经元存活，也被证明可以改善动物认知能力。

“我们能操纵成人神经发生吗？这是否足以缓解阿尔兹海默的一些症状？”

现在还有一些问题需要回答：是什么环境因素导致这些神经元过早死亡，或者使它们很难正常连接起来？科学家怀疑全身性环境或大脑环境变化可能在某种程度上降低了海马的神经原性潜能。

原文检索：Familial Alzheimer’s Disease Mutations in PSEN1 Lead to Premature Human Stem Cell Neurogenesis

（生物通：伍松）