新化合物逆转ALS神经元损伤

科学家们已经发现了第一种化合物，它可以消除上运动神经元正在发生的退化，而上运动神经元患病是导致肌萎缩侧索硬化症（ALS）的关键因素，ALS是一种迅速而致命的神经退化性疾病，会使受害者瘫痪。在肌萎缩侧索硬化症中，大脑中运动起始的神经细胞和脊髓中控制神经细胞的肌肉死亡。服用这种新化合物后，患病的脑神经元停止了严重的退化，经过60天的治疗，它们变得与健康对照组神经元相似。

　　

西北大学的科学家们发现了第一种化合物，这种化合物可以消除上运动神经元正在发生的退化，而上运动神经元的退化是导致肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）的关键因素，肌萎缩侧索硬化症是一种迅速而致命的神经退化性疾病，使患者瘫痪。

除了ALS之外，上运动神经元变性还会导致其他运动神经元疾病，如遗传性痉挛性截瘫（HSP）和原发性侧索硬化症（PLS）。

在ALS中，大脑中的运动起始神经细胞（上运动神经元）和脊髓中的肌肉控制神经细胞（下运动神经元）死亡。这种疾病导致迅速发展的瘫痪和死亡。

到目前为止，还没有药物或治疗ALS，也没有药物治疗HSP和PLS患者。

“尽管上运动神经元负责运动的启动和调节，它们的退化是ALS的早期事件，到目前为止，还没有一种治疗方法可以改善他们的健康状况，”西北大学范伯格医学院神经病学副教授、资深作者汉德·奥兹丁勒（Hande Ozdinler）说。“我们已经确定了第一种能够改善患病的上运动神经元健康的化合物。”

这项研究于2月23日发表在《Clinical and Translational Medicine》杂志上。

合作者包括理查德B.西尔弗曼（Richard B.Silverman）和西北大学化学教授Patrick G.Ryan/Aon。这项研究是在Silverman鉴定出一种化合物NU-9后开始的，NU-9能够减少关键细胞系中蛋白质的错误折叠。这种化合物无毒，能穿过血脑屏障。

NU-9化合物解决了导致ALS上运动神经元病变的两个重要因素：蛋白质错误折叠和细胞内蛋白质聚集。蛋白质以一种独特的方式折叠起作用；当它们错误折叠时，就会对神经元产生毒性。有时蛋白质在细胞内聚集并引起病理学，如TDP-43蛋白质病理学。这发生在大约90%的ALS患者大脑中，是神经退行性变中最常见的问题之一。

研究小组开始研究NU-9是否能够帮助修复由于ALS中蛋白质错误折叠增加而患病的上运动神经元。小鼠实验结果为阳性。科学家们接下来进行了实验，以揭示患病的上运动神经元是如何以及为什么恢复健康的。

新化合物使神经元在服用NU-9后恢复健康，线粒体（细胞的能量产生者）和内质网（细胞的蛋白质产生者）开始恢复健康和完整，从而改善神经元的健康状况。上部运动神经元较完整，胞体较大，树突无空洞。经过60天的NU-9治疗后，它们停止了大量的退化，使患病的神经元与健康的对照神经元相似。

运动总指挥

改善大脑神经元的健康状况对ALS和其他运动神经元疾病很重要，Ozdinler说，上运动神经元是大脑运动的主要指挥者。它们将大脑的输入带到脊髓靶区，开始自主运动。这些神经元的退化破坏了从大脑到脊髓的连接，并导致患者瘫痪。

下运动神经元与肌肉有直接联系，收缩肌肉执行运动。因此，下部运动神经元的活动部分由上部运动神经元控制。

Ozdinler及其同事将在开始第一阶段临床试验之前完成更详细的毒理学和药代动力学研究。Ozdinler和Silverman是西北大学生命过程化学研究所的成员。

这项研究由国立卫生研究院国家老龄研究所、NUCATS、西北大学、Les Turner ALS基金会和ALSA TREAT ALS奖资助

Journal Reference:

1. Barış Genç, Mukesh Gautam, Öge Gözütok, Ina Dervishi, Santana Sanchez, Gashaw M. Goshu, Nuran Koçak, Edward Xie, Richard B. Silverman, P. Hande Özdinler. Improving mitochondria and ER stability helps eliminate upper motor neuron degeneration that occurs due to mSOD1 toxicity and TDP‐43 pathology. Clinical and Translational Medicine, 2021; 11 (2) DOI: 10.1002/ctm2.336

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Northwestern University. "ALS neuron damage reversed with new compound: Scientists identify first compound to repair degenerating brain cells in paralyzing disease." ScienceDaily. ScienceDaily, 23 February 2021. <www.sciencedaily.com/releases/2021/02/210223110414.htm>.

Northwestern University. (2021, February 23). ALS neuron damage reversed with new compound: Scientists identify first compound to repair degenerating brain cells in paralyzing disease. ScienceDaily. Retrieved February 23, 2021 from www.sciencedaily.com/releases/2021/02/210223110414.htm

Northwestern University. "ALS neuron damage reversed with new compound: Scientists identify first compound to repair degenerating brain cells in paralyzing disease." ScienceDaily. www.sciencedaily.com/releases/2021/02/210223110414.htm (accessed February 23, 2021).