Nature Medicine：CRISPR基因编辑揭示血液疾病的治疗新方法

一个国际科学家团队发现了一种利用CRISPR基因编辑的方法来帮助治疗镰状细胞病和β地中海贫血。

　　

由圣朱德儿童研究医院的研究人员领导的一个国际科学家团队最近发现了一种方法，利用CRISPR基因编辑来帮助修复从患者体内分离的血细胞中的镰状细胞病和β地中海贫血。这项研究发表在《Nature Medicine》杂志上，为通过基因组编辑治疗常见血液病的新方法提供了原理证明。

“我们的灵感来源于胎儿血红蛋白持续存在的益处，”医学博士Mitchell J.Weiss说。他是圣朱德医院血液学系主任和该研究的主要作者之一。“人们已经知道，带有基因突变使得胎儿血红蛋白持续升高的个体对镰状细胞病和β-地中海贫血具有抵抗力。我们发现，采用CRISPR基因编辑也能产生类似的益处。”

作为红细胞中必需的携氧分子，胎儿和成人血红蛋白是两种不同的分子形式。血红蛋白由四个分子亚基的不同组合组成。镰状细胞病和β地中海贫血是由编码成人表达的“β”亚基的基因突变引起的。随着成人血红蛋白水平的上升和胎儿血红蛋白水平的下降，这种疾病在出生后变得明显。

这些突变会影响红细胞的存活，抑制氧气向组织的输送，从而导致不同器官的功能受损，给患者带来灾难性的后果。胎儿血红蛋白不存在β亚基，而是具有γ亚基。因此，β地中海贫血或镰状细胞病的相关突变不会导致胎儿血红蛋白出现问题，而胎儿血红蛋白可在成年人中有效地输送氧气。

研究人员已经知道，抑制或逆转血红蛋白亚基的“γ-β”转换可以提高成年人的胎儿血红蛋白水平，显著改善β地中海贫血或镰状细胞病的症状。“我们的工作鉴定出基因组编辑介导疗法的潜在DNA靶点，并为治疗镰状细胞病和β地中海贫血的可能方法提供了原理证明，”Weiss补充说。

“我们已经能够用CRISPR剪断DNA靶点，去除DNA“控制区”中刺激γ-β转换的短片段，并将末端重新连接起来，从而提高成年人的胎儿血红蛋白水平。”当科学家们编辑来自镰状细胞病患者的造血干细胞的DNA时，他们能够激活这些基因并产生红细胞，这些红细胞具有足够的胎儿血红蛋白以保持健康。

最近，科学家们已经使用了几种基因编辑方法来操纵造血干细胞，以治疗镰状细胞病和β地中海贫血，包括修复特定的致病突变和其他抑制γ-β转换的策略。这些方法都未在患者中进行试验。

“我们的结果代表了一种额外的方法，并且我们的实验体系在产生的胎儿血红蛋白数量方面具有可比性，”Weiss说。利用基因编辑来恢复胎儿血红蛋白的持续存在是一种很有吸引力的选择，因为使用目前的技术可以相对容易地实现。

在目前这个阶段，科学家们强调，现在就开始新的基因编辑方法的临床试验还为时过早。研究人员希望在考虑人类临床试验之前，进一步完善基因编辑过程，并进行其他实验，以尽量减少潜在有害的脱靶突变。此外，比较不同的方法来确定哪种方法最安全最有效也很重要。

原文检索：

1. Elizabeth A Traxler, Yu Yao, Yong-Dong Wang, Kaitly J Woodard, Ryo Kurita, Yukio Nakamura, Jim R Hughes, Ross C Hardison, Gerd A Blobel, Chunliang Li, Mitchell J Weiss. A genome-editing strategy to treat β-hemoglobinopathies that recapitulates a mutation associated with a benign genetic condition. Nature Medicine, 2016; DOI: 10.1038/nm.4170

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