抗生素-膳食补充剂组合改善小鼠痴呆模型的认知能力

大阪市立大学医学院(Osaka City University Graduate School of Medicine)的科学家们证明，将便宜的仿制抗生素利福平与广泛使用的膳食补充剂白藜芦醇(resveratrol)的固定剂量组合经鼻给药，可能是预防神经退行性疾病(如阿尔茨海默氏症)的一种可行方法。一家初创公司已经成立，为全球临床试验做准备。

　　

大阪市立大学医学研究生院的科学家们的研究表明，将仿制抗生素利福平与膳食补充剂白藜芦醇相结合，鼻内给药可能是预防神经退行性疾病(如阿尔茨海默氏症)的一种可行方法。他们最新报道的研究表明，在为期五天的疗程中，联合药物改善了四种不同的神经退行性痴呆小鼠模型的认知功能，并抑制了低聚物在大脑中的积累，其中包括阿尔茨海默氏症。

研究负责人Takami Tomiyama博士及其同事在《神经科学前沿》上发表了他们的研究成果，论文题为《利福平鼻内联合白藜芦醇靶向低聚物预防神经退行性痴呆——小鼠临床前研究》。他们的结论是:“我们的发现通过针对有毒的寡聚物，为预防神经退行性痴呆提供了一种可行的方法。”

神经退行性痴呆包括阿尔茨海默病(AD)、额颞叶痴呆(FTD)和路易小体痴呆(DLB)。作者解释说，当帕金森病扩散到大脑的大脑皮层时，也会导致痴呆。这些疾病的特征是疾病特异性淀粉样蛋白在大脑中的积累:AD中的A?和tau, FTD中的tau或TDP-43, DLB和PD中的α-synuclein，”该团队继续说。这些蛋白倾向于自聚集形成特征性的A?斑块、高磷酸化tau的神经原纤维缠结、磷酸化α-synuclein的路易小体，可用于神经退行性疾病的鉴别诊断。然而，研究人员指出:“越来越多的证据表明，这种疾病的真正原因是较小的可溶性蛋白质寡聚体。”

尽管研究人员和制药公司做出了“积极的努力”，但还没有有效的治疗神经退行性痴呆的方法。“许多候选药物已经开发出来，但大多数都未能在临床试验中显示出对患者认知的有益影响。”作者认为，这种失败可能是由于两个主要原因，药物治疗的时间过晚，以及错误的药物靶点。他们说:“治疗应该在神经退行性变开始之前就开始，药物的目标应该设定在有毒的寡聚物上。”

这项最新报道的研究建立在该团队之前在老鼠身上的实验基础上，该实验发现，仿制抗生素利福平去除了大脑中的低聚物，改善了认知功能。“我们之前证明了一种众所周知的抗生素，利福平，抑制了a ?， tau，和α-核蛋白体外,活动具体病理amyloidogenic蛋白质而不是生理上组装蛋白质。这些结果表明,利福平是一种很有前途的oligomer-targeting医学和管理时可以防止神经退行性痴呆早期神经退化之前,”科学家们说。

然而，口服利福平与肝损伤和药物-药物相互作用等副作用有关。这些不良事件被认为发生在利福平从肠到肝脏的第一次通过过程中。为了避免这一途径，研究人员寻找了另一种替代途径，即利福平的鼻内输送途径，这种途径减少了药物输送到肝脏的量，但却能有效地通过鼻粘膜上皮将药物输送到大脑。

该团队还想确定可能有助于确保利福平鼻用药长期安全性的潜在化合物。他们解释说:“我们研究了与利福平相反的具有肝保护作用的化合物的文献，如果可能，还研究了利福平没有显示的其他临床效果。”“因此，我们选择了反式白藜芦醇作为候选成分。”

白藜芦醇是植物中天然的抗氧化剂，被广泛用作膳食补充剂。研究还表明，该化合物具有抗炎、抗糖尿病、抗癌和神经保护作用，并显示其活性可能中和利福平的肝毒性和药物-药物相互作用，作者指出。正如富山所言，“为了对抗现有药物利福平的负面副作用，我们考虑将其与白藜芦醇的肝保护作用结合起来。”

在他们最新报道的研究中，研究小组用固定剂量的利福平和白藜芦醇鼻腔内注射，每周5天，共4周，给患有阿尔茨海默病、额颞叶痴呆和路易小体痴呆的小鼠模型。结果表明，联合用药改善了认知功能和脑病理。联合治疗抑制了寡聚体的积累，并恢复了突触素水平-促进突触的突触前蛋白。“与单独使用利福平和白藜芦醇相比，联合用药显著改善了小鼠的认知能力，减少了淀粉样蛋白少聚物的积累，并恢复了海马中的突触素水平。……这种组合在改善小鼠认知能力方面显示出协同效应，”研究人员指出。

仿制药利福平和膳食补充剂白藜芦醇的结合，以及鼻内使用鼻腔喷雾剂，可以更安全、更有效地预防痴呆。

此外，在海马体中观察到脑源性神经营养因子(BDNF)表达水平的增加，而仅使用利福平并没有观察到这一点。“BDNF在突触形成和记忆功能中起着重要作用，”科学家们说。此外，在服用固定剂量的复方利福平后，小鼠的肝酶水平保持正常。这些结果表明，固定剂量联合用药在安全性和有效性方面均优于单用利福平。

根据该团队之前的研究经验，鼻腔给药固定剂量的利福平和白藜芦醇的组合可以增加药物向大脑的转移性，进一步提高安全性和药用效果。本研究中使用的剂量为每天每只小鼠服用0.02 mg利福平，或者假设小鼠体重为20g，每天服用1 mg/kg。富山教授说:“根据人体体表面积换算成人体剂量，它是0.081毫克/公斤/天。目前，作为抗生素，利福平的处方剂量是10毫克/公斤/天，与此相比，我们证实，用更低的剂量也有效果。”

令人鼓舞的是，这两种药物都很便宜。研究小组指出:“利福平现在是一种廉价的仿制药，白藜芦醇也很便宜。”“因此，组合药物可以以低成本提供。”

“世界各地痴呆症患者的数量一直在增加，一些消息来源预测，每20年痴呆症患者的数量将翻一番。然而，对于这种疾病仍然没有有效的治疗方法，”该研究的第一作者、特聘讲师Tomohiro Umeda博士说。“最近的研究表明，痴呆症患者的大脑在发病20多年前就开始出现异常。”通过研究现有药物在药物重新定位过程中的新治疗目的，研究团队希望在神经元开始死亡之前诊断和预防痴呆症。”

作者承认，需要进一步的研究来确定两种药物的适当比例，同时进行药代动力学和一般毒性研究。尽管如此，他们指出，“……利福平和白藜芦醇分别被广泛使用，并且是知名的药物和膳食补充剂，我们认为组合药物的发展不应该太有挑战性，这值得它们的药物重新定位。”

Medilabo RFP公司目前正在开发一种固定剂量的利福平和白藜芦醇鼻腔喷雾剂组合。Medilabo RFP是该研究团队实验室的一个风险公司。该公司正在准备全球临床试验。在日本贸易振兴机构(JETRO)的支持下，Medilabo RFP于2021年11月在马萨诸塞州成立了一家美国子公司。