Nature新成果解开十年谜团，解析帕金森病关键蛋白的结构

　　

澳大利亚的研究人员近日解开了一个有关帕金森病的多年谜团。他们解析了一种关键蛋白质的结构，有望快速治疗这种不治之症。这项研究成果发表在《Nature》杂志上。

研究人员首次对一个名为PINK1的蛋白质进行了“实景”拍摄。这一发现解释了这种蛋白质在细胞中如何被激活，从而启动受损线粒体的清除和替换。当这种蛋白质不能正常工作时，它会使脑细胞缺乏能量，导致其功能失调，长期来看会导致脑细胞死亡。

这一发现是一个为期八年的项目的新成果，为发现和开发减缓帕金森病发展的治疗药物提供了第一张详细的蓝图。澳大利亚沃尔特和伊丽莎•霍尔医学研究所（WEHI）的David Komander教授为本文的通讯作者，博士生Zhong Yan Gan为第一作者。

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帕金森病（Parkinson’s disease）是一种进行性的神经退行性疾病，起因是大脑中产生多巴胺的细胞死亡。全世界有超过1000万人患有帕金森病。目前还没有药物可以减缓或阻止帕金森病的进展，现有的治疗方案只能治疗和缓解症状。

Zhong Yan Gan表示，这项研究提供了一个前所未有的视角，让人们更好地了解PINK1蛋白质，这种蛋白在早发性帕金森病中发挥关键作用。“包括我们在内，世界各地实验室的许多论文都捕捉到了PINK1蛋白的快照。然而，这些快照的差异在某种程度上加剧了人们对蛋白质及其结构的困惑，”他说。

“我们所做的就是拍摄一系列蛋白质的快照，然后将它们拼接在一起，制作一部‘实景’电影，从而揭示PINK1的激活过程。然后，我们就能够解释为什么之前的这些结构图像都不同——因为它们是在不同时间拍摄的，而这种蛋白质被激活，在细胞中执行其功能。”

PINK1标记受损的线粒体，使其被破坏和回收，从而保护细胞。当PINK1或该通路的其他组分出现缺陷时，它会阻止受损线粒体的回收和替换，从而使细胞缺乏能量。

Zhong Yan Gan称：“我们的一个重要发现是，PINK1形成了二聚体，这对启动或激活蛋白质执行其功能至关重要。关于这个蛋白家族的论文数以万计，但观察蛋白质如何聚集在一起以及在激活过程中如何发生变化，的确是世界首次。”

药物发现

Komander教授说，这些结果为开发“打开”PINK1以治疗帕金森病的治疗药物铺平了道路。“目前还没有治疗帕金森病的药物，也就是说没有药物可以减缓或阻止疾病进展。”

PINK1或通路中的其他组分出现故障，被认为是帕金森病某些病例的关键特征。同时，该信息对于因PINK1遗传性突变而患上帕金森症的年轻人群体尤为重要。Komander教授表示，这一发现将为帕金森病的治疗带来新机会。

沃尔特和伊丽莎•霍尔医学研究所的Alisa Glukhova博士称，这一发现之所以成为可能，要归因于WEHI和Bio21研究所共同出资购买的新型冷冻电镜设备，以及WEHI招募的熟悉该技术的结构生物学家。

Glukhova博士说：“这是我们首次在WEHI使用冷冻电镜来解析像PINK1这样的小蛋白质结构。这项革命性的技术是在过去五年里才问世的，而这项工作之所以成为可能，是因为WEHI投资购买了设备，并且拥有充分利用这项技术所需的专业知识。这是一个很好的例子，说明了创新技术如何真正推动研究并带来变革性发现。”

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Gan, Z.Y., Callegari, S., Cobbold, S.A. et al. Activation mechanism of PINK1. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-04340-2