一种令人兴奋的工具来“观察”小鼠大脑中数百万个细胞的连接

为了解开学习和记忆是如何发生的谜团，科学家们创造了一个系统来跟踪小鼠脑细胞之间的数百万个连接——所有这些连接都是同时进行的——当小鼠的胡须被扭动时，这是学习的一个指标。

　　

研究人员表示，这种新工具提供了一个前所未有的视角来观察突触中的脑细胞活动。突触是两个脑细胞之间的一个微小空间，分子和化学物质在这里来回传递。

“能够描绘大脑中几乎每一个突触，并观察行为的变化，这简直是科幻小说，”约翰·霍普金斯大学神经科学、心理和脑科学彭博特聘教授，也是约翰·霍普金斯大学医学院神经科学系主任，理查德·胡加尼尔博士说。

这项研究的摘要于10月18日首次在线发表，最终形式于11月25日发表在《eLife》杂志上。

研究人员从未想过他们能够看到如此大规模的大脑活动。他们说，在开发这个工具之前，他们观察脑细胞活动的能力就像用裸眼仰望夜空，看到数十亿颗星星一样。“这就像我们可以同时看到和跟踪每一颗恒星一样”，约翰霍普金斯大学医学院神经科学讲师奥斯汀·格雷夫斯博士说。

脑细胞或神经元之间的空间非常小。它不到一微米——大约是人类头发宽度的十分之一。在神经元之间的这些连接点中，有一条分子和蛋白质(主要是钠和钙)从一个神经元传递到另一个神经元的高速公路。

当神经递质通过突触并落在神经元上时，它们会激活AMPA谷氨酸受体——神经元外层的一种蛋白质。“这些受体是神经元之间语言的功能机制，”格雷夫斯说。

胡加尼尔和其他科学家已经证明，突触和嵌入其中的受体是大脑中学习的关键位置。他们说，这是记忆被编码的地方。

为了研究突触是如何运作的，科学家通常在实验室中培养脑细胞样本，以筛选细胞产生的蛋白质的增加或减少。研究人员说，他们还检查了大脑不同区域的神经元亚群，但科学家此前还不能以这种规模对整个大脑的突触进行成像。

在这项研究中，科学家将GRIA1基因插入小鼠的DNA中，在所有AMPA谷氨酸蛋白质上产生绿色发光标签。当神经元放大它们的信号，它们产生更多的AMPA谷氨酸蛋白，绿色信号变得更亮。由于AMPA谷氨酸受体非常普遍，研究人员能够精确定位小鼠大脑中几乎所有的兴奋性神经元——这些神经元更有可能向其他神经元发送信号，而不是阻断它们。

然后，研究人员拧一下每只小鼠的胡须，用高倍显微镜跟踪哪些突触发出绿光，以及信号的亮度。他们发现了大约60万个发光的突触，并表明绿色信号的亮度与AMPA谷氨酸受体的反应强度相对应。

胡加尼尔表示，新系统产生的数据量令人难以置信。因此，研究人员与约翰霍普金斯大学生物医学工程系的计算科学家合作，开发了人工智能和机器学习技术，以训练和验证自动检测所有发光突触以及它们如何随着经验和学习而变化的算法。

研究人员说，他们目前的工作是一项证明原理的研究，该研究显示了这种突触成像工具的能力。其他科学家已经要求在他们的研究中使用转基因小鼠。

研究人员还计划使用该工具来研究其他小鼠的行为、学习和记忆，并研究突触在特定条件下是如何变化的，比如衰老、阿尔茨海默氏症和自闭症。

Elena Lopez-Ortega, Alexei M Bygrave, Qianwen Zhu, Han L Tan, Richard H Roth, Austin R Graves, Ingie Hong, Alina C Spiegel, Richard C Johnson, Joshua T Vogelstein, Daniel J Tward, Michael I Miller, Richard L Huganir. Visualizing synaptic plasticity in vivo by large-scale imaging of endogenous AMPA receptors. eLife, 2021; DOI: 10.7554/eLife.66809