“迷你大脑”提供了精神分裂症早期生命起源的线索

　　

   

   

图:潜在疾病因素水平的增加导致精神分裂症脑类器官中额外的脑细胞(红色)。

图片由迈克尔·诺塔斯医生提供。

根据威尔康奈尔医学研究人员的一项新研究，在胚胎发育的第一个月，脑细胞的多重变化可能会导致日后的精神分裂症。

研究人员的研究发表在11月17日的《分子精神病学》杂志上，他们使用从精神分裂症患者和非精神分裂症患者身上收集的干细胞在实验室中生长出三维的“微型大脑”或类器官。通过比较两组类器官的发育，他们发现细胞中两个基因表达的减少会阻碍早期发育，并导致由患者干细胞生长的类器官中脑细胞的短缺。

“这一发现填补了科学家们对精神分裂症认识上的一个重要空白，”菲尔家族脑与心理研究所和威尔康奈尔医学院神经遗传学中心的神经科学助理教授、资深作者Dilek Colak博士说。精神分裂症的症状通常在成年期出现，但对该疾病患者大脑的尸检研究发现，被称为脑室的空洞增大，皮层层的差异可能在生命早期就出现了。

“有迹象表明精神分裂症开始于早期发育阶段，但我们没有证据，”科拉克博士说。

通过从多达21个人类干细胞捐赠者收集的干细胞中培养类器官，由第一作者迈克尔·诺塔斯博士领导的团队，他是科拉克博士实验室的前NHMRC CJ马丁研究员，能够根据每个患者的确切基因组成培养脑组织。然后，他们使用单细胞RNA测序来比较患者组织和非精神分裂症患者组织中单个细胞的基因表达。

“我们在所有精神分裂症患者中发现了一个共同的病理，尽管每个患者都有不同的疾病表现，”Colak博士说。

精神分裂症患者的样本中有两个对大脑发育至关重要的基因表达减少，一个是名为BRN2的基因表达调节剂，另一个是名为多营养因子的细胞生长启动子。这导致新的脑细胞生成减少，脑细胞死亡增加。替代细胞中缺失的BRN2可以恢复脑细胞的生产，而添加多效营养素则可以减少脑细胞的死亡。如果更多的研究证实了这些结果，它可能会导致靶向疗法的发展，帮助纠正这些特定脑细胞类型的遗传差异。

“我们已经取得了一个基本的发现，提供了我们认为的在人类组织中存在的多个细胞特异性机制的第一个证据，可能会导致精神分裂症的风险。”“这迫使我们，作为一个领域，重新考虑疾病真正开始的时间，以及我们应该如何考虑开发下一代精神分裂症治疗方法。”

Colak博士和她的同事们目前正在利用微型大脑来梳理单个细胞类型的作用，并更好地理解遗传因素如何与环境相互作用，从而导致精神分裂症。他们关注的是内皮细胞的作用，内皮细胞通常排列在血管上，释放重要的免疫分子，称为细胞因子。从精神分裂症患者身上培养出来的迷你大脑有过多的早期内皮相关细胞，这可能导致对感染的过度免疫反应。

Colak博士说:“这可能解释了怀孕期间母体感染与小鼠研究中精神分裂症之间的联系。”

除了帮助科学家更好地理解精神分裂症，Colak博士说，她认为由病人干细胞培育的微型大脑可能是研究其他大脑疾病的有用工具。

“这项技术可以用于研究晚发性神经精神疾病或神经退行性疾病的早期病理，如阿尔茨海默病或亨廷顿病，”Colak博士说。