帕金森氏病的突变会误导大脑中的铁元素

　　

   

   

图:G2019S LRRK2在体内诱导炎症小胶质细胞铁积累。

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根据12月16日发表在开放获取期刊《公共科学图书馆·生物学》上的一项新研究，帕金森病的一种常见基因突变会导致激活的小胶质细胞中铁的错位定位。这项研究由美国国家衰老研究所的马克·库克森及其同事完成。这一结果可能有助于解释在疾病中受影响的大脑区域中毒性铁的积累，并为纠正铁转运缺陷的治疗方法的发展提供依据。

LRRK2基因突变约占所有家族性帕金森病病例的5%，约占非家族性帕金森病病例的1%。LRRK2是一种激酶，是一种通过添加磷酸基团来调节其他蛋白质的酶，已知的致病突变会增加该酶的激酶活性。LRRK2调控的目标之一被称为Rab8a，这是一种蛋白质，与rab家族的许多其他蛋白一起，帮助控制各种胞泡(膜结合亚细胞隔间)的移动或“贩运”。Rab8a的工作之一是通过转铁蛋白受体调节铁进入细胞，并在释放转铁蛋白及其携带的铁后帮助将该受体重新循环到细胞膜上。

为了理解帕金森病中发现的LRRK2突变如何影响这一过程，作者首先观察了Rab8a在含有致病性突变LRRK2的小鼠星形胶质细胞中的运动。他们发现突变蛋白负责将Rab8a从其在内吞循环室的正常位置重新定向，并将其隔离在受损的溶酶体上。

这种Rab8a定位错误对转铁蛋白受体有明显的影响:在含有正常LRRK2的细胞中，转铁蛋白受体分布在多个囊泡类型中。然而，在含有帕金森突变体LRRK2的细胞中，转铁蛋白受体及其铁聚集在发现Rab8a和突变体LRRK2的受损溶酶体上。在来自携带致病性LRRK2突变的人类细胞的活化小胶质细胞中也观察到同样的Rab8a和转铁蛋白受体定位错误。小胶质细胞是大脑炎症的关键驱动因素。最后，当携带同样帕金森氏症突变的小鼠暴露在促炎症触发器下时，铁在纹状体的小胶质细胞中积累，纹状体是大脑中控制运动的区域，是受帕金森氏症影响的大脑中最突出的部分之一。

Cookson说:“我们的数据表明，LRRK2帕金森病发病机制中的一个关键步骤是该蛋白与Rab8a的相互作用及其对激活小胶质细胞中铁的错误定位的后续影响。”大脑中的铁沉积是帕金森氏病和其他神经退行性疾病的一个特征，铁的积累可能会推动自由基的产生和线粒体的破坏，这两项都被认为是疾病级联的关键步骤。“这些结果应该有助于我们理解阻断LRRK2作为帕金森氏症潜在治疗手段的意义。”

库克森补充说:“我们的研究表明，基于LRRK2基因，帕金森病模型中铁的调节发生了改变。”“之前的数据表明，铁可以沉积在大脑中，我们现在将其与帕金森氏症的已知遗传原因联系起来，这可能与新的治疗方法有关。”

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