Nature：神经元多样性是如何产生的

马克斯•普朗克神经生物学研究所的研究人员近日研究了脑细胞的多样性是如何产生的。他们建立了一种方法来分析小鼠大脑中各类细胞的发育关系。

　　

我们的大脑极其复杂，执行着无数复杂的过程，让我们能够思考、移动和感觉。这之所以成为可能，是因为大脑中有大量不同类型的细胞，每一种都有特定的功能。

马克斯•普朗克神经生物学研究所的研究人员近日研究了这种多样性是如何产生的。他们建立了一种方法来分析小鼠大脑中各类细胞的发育关系。结果表明，细胞类型的相似性不是衡量发育关系的标准：相似类型的细胞通常是不相关的。相反，不同类型的细胞可以共享同一个起源。

人体是由数百种类型的细胞组成的，每一种细胞都有特定的功能。这些细胞在性质上差别很大。通过比较血细胞和皮肤细胞，可以清楚地看到这一点。然而，每个细胞都携带相同的遗传信息。

多样性之所以形成，是因为细胞不需要使用所有遗传信息。每种细胞类型只激活它实际需要的基因。然后，这部分基因被翻译成RNA和蛋白质，最终形成一种很特殊的细胞类型。

大多数细胞的命运是在发育过程中决定的。非特化细胞发育成特定细胞类型的过程称为分化。如果没有分化，受精卵细胞就无法产生具有不同组织类型的生物体。最初，受精卵细胞能够形成任何类型的细胞。在其后代细胞中，这种能力逐渐减弱，因此在胚胎发育的末期，细胞通常只能分化为一种特定的细胞类型。

人类大脑中存在多种类型的细胞，其中大多数是神经胶质细胞和神经元。这些细胞还可以进一步细分为各种专门的细胞类型：仅抑制性神经元就有100多种。它们起源于在发育初期分裂多次的神经祖细胞。随后，它们的子细胞产生了不同的细胞类型。

一个至今让人困惑的问题是，人类未分化的祖细胞如何在短短几周内产生如此巨大的细胞多样性，而小鼠甚至只需要几天。由Christian Mayer领导的一个国际团队研究了小鼠大脑中细胞多样性的形成机制。他们特别感兴趣的是，不同类型的细胞是否可以来源于单个祖细胞，以及发育过程中的哪个时间点决定了神经元的命运。

研究人员开发了一种新技术来标记祖细胞。为此，他们创建了数百万个人工DNA序列，也就是所谓的条形码。通过在每个细胞中插入一个条形码，数千个祖细胞带上了独特标记，有点类似于我们在超市购物时扫描的条形码。

当被标记的细胞分裂时，它将条形码传递给其子细胞，从而可以识别哪些细胞是它的后代。研究人员将这种方法与单细胞RNA测序相结合，后者可识别细胞中所有活跃的基因。基于这些信息，他们能够对带有条形码标记的细胞进行分类。

研究人员发现，不能通过细胞类型及其相似性来对发育关系做出假设：与普遍认为的相反，细胞类型相似的细胞往往不能追溯到发育过程中的共同起源。这意味着不相关的祖细胞反而可以产生相似的细胞类型。

他们甚至在抑制性神经元中证明了相反的情况：即使是不同大脑结构中的不同细胞类型，也可能来自相同的祖细胞。在这种情况下，祖细胞似乎决定了神经元的命运——分化从祖细胞水平开始，而不是由于外部信号的影响。因此，一个祖细胞可以产生不同类型的神经元细胞，直到发育晚期。

研究人员希望通过这些结果来更好地了解神经发育障碍。例如，研究细胞的发育关系可以提供信息，解释为什么某些神经元群体会受到基因突变的影响。此外，这种新方法可以扩展到任何其他类型的组织，从而开辟了广泛的应用范围。

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Bandler, R.C., Vitali, I., Delgado, R.N. et al. Single-cell delineation of lineage and genetic identity in the mouse brain. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-04237-0