小脑浦肯野细胞易感基因位点的染色质结构表征DNA损伤诱导的神经退行性变

小脑浦肯野细胞易感基因位点的染色质结构表征DNA损伤诱导的神经退行性变

　　

摘要

遗传性基因组不稳定性神经退行性综合征的发病机制仍不清楚。在这里，我们报告了新的疾病相关的小鼠基因组不稳定模型-神经退行性变，包括失能的ATM和APTX，发展成衰弱性共济失调。我们发现神经退行性变和共济失调是由于小脑通过异常信使RNA剪接而受到转录干扰所致。出乎意料的是，这些剪接缺陷仅限于浦肯野细胞，干扰了关键的稳态调节因子的表达，包括ITPR1,网格2，和CA8.在这些Purkinje细胞基因位点也发现了丰富的遗传毒性R环，进一步加重了DNA损伤和转录破坏。利用ATAC-seq分析小脑的整体染色质可及性，我们发现在受影响基因位点的Purkinje染色质中有一种显著独特的染色质构象，从而提高了DNA损伤的易感性。这些数据揭示了神经系统DNA损伤的致病基础，并提示染色质构象是指导基因组不稳定相关神经病理学的一个特征。