氯胺酮会让抑郁症患者起死回生吗？?

让人辗转于睡眠与愉悦之间的老药能让抑郁症患者起死回生吗?

　　

“老药新用”作为一种药物开发战略，不仅可以开发现有适应症以外的新用途，还可以更好地了解疾病的药理机制和病因。

而在抗抑郁药发展的历史上，有一种化学物质，从20世纪60年代战场上的“星麻醉剂”，变成了迷幻药的敌人，但在本世纪初，这种化合物又重生了，科学家们发现了治疗抑郁症的巨大潜力。

氯胺酮，这种之前被公众称为“K粉”的药物，正吸引着无数科学家来破译其特殊的抗抑郁作用。

氯胺酮的“黑历史”

氯胺酮的故事开始于20世纪50年代，当时医学界发现了一种新的麻醉剂:苯环己定(PCP)。然而，科学家很快发现这种环己胺药物有严重的不良反应，如高度兴奋和严重的精神疾病。

制药公司希望在PCP衍生物中找到副作用较小的麻醉药物来替代PCP。20世纪60年代，一种名为Ci-581的化合物因其短效、安全性高、麻醉效果好而逐步淘汰PCP，并在临床中广泛应用。这种化合物后来被命名为氯胺酮。

当时，氯胺酮被用作麻醉剂，它也会让使用者产生一种“分离感”。受试者描述说，他们感觉不到自己有胳膊或腿，其他人描述说，他们在服用药物后已经死了，并产生了生动的幻觉。因此，科学家们创造了一个术语——氯胺酮分离麻醉。

这种幻觉和游离体验也为后来滥用氯胺酮奠定了基础。

在20世纪六七十年代，氯胺酮以其镇静快速、止痛效果好、短期副作用小等优点成为战场上的明星药物。

但很快，克他命就被滥用了。许多人为了体验和追求“灵魂出窍”的迷幻快感，开始积极使用氯胺酮。犯罪分子将氯胺酮制成白色细晶粉末(临床使用为注射)，用于运输和销售。

这就是K粉的由来。此后，氯胺酮在世界各地的娱乐场所迅速被滥用，随之而来的不良反应也像野兽一样攻击着施虐者的身体和精神。

长期滥用氯胺酮除了会使吸烟者产生幻觉和游离体验外，还会损害他们的中枢神经系统、肾脏、泌尿系统和呼吸系统，损害他们的认知功能，导致记忆丧失和精神疾病。

各国开始迅速控制氯胺酮的使用，并将其列为受管制药物。

这一“黑历史”在本世纪初开启了新的篇章。在探索速效抗抑郁药的过程中，科学家发现了潜在的药物氯胺酮。

在抑郁症的常规药物治疗中，最常用的单胺靶向药物往往起效缓慢，一般需要一个月左右才能见效，有时疗效不理想。

在一项针对抑郁症患者的临床试验中，研究人员意外发现亚麻醉剂量的氯胺酮可以迅速缓解抑郁症症状。

因此，关于氯胺酮快速抗抑郁作用机制的研究很多。

难治性抑郁症患者的“救星”?

在全球范围内，自杀是主要死亡原因之一，特别是在年轻人中。有自杀念头的人往往伴有严重的抑郁，表现为一系列身体、认知和情绪症状、心理残疾和功能障碍。

在之前的研究中，氯胺酮已被证明可以快速降低自杀意念，其潜在的抗自杀和抗抑郁作用可能成为难治性抑郁症的一个新的曙光。

对26名难治性抑郁症患者进行的临床试验结果表明，氯胺酮除了能迅速改善抑郁症症状外，还能在单次给药24小时内消除或缓解自杀意念。

对于急性抑郁症患者，氯胺酮也可以挽救生命。在一项对急诊室抑郁症患者的研究中，14名有自杀意念的顽固性抑郁症患者接受了静脉注射低剂量氯胺酮(0.2mg/kg)。

两分钟内，他们的自杀意念开始消退，给药40分钟后，氯胺酮的抗抑郁作用开始发挥作用，他们的自杀量表得分持续改善了10多天。

 

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上图:单次注射氯胺酮24小时后，蒙哥马利抑郁量表评分明显下降。下图显示了反复注射的结果。图片来源:doi: 10.1016/j.b osych .2009.04。029

 

随着研究的深入，科学家发现氯胺酮可能具有独立于其抗抑郁作用之外的抗自杀作用。

氯胺酮的抗自杀作用是特异性的，这表明在其他具有急性自杀风险的精神疾病(如精神分裂症)中，氯胺酮也可能“有所作为”。

氯胺酮是否能在深渊中为患者开辟一条光明的道路，除了更多的临床试验外，还需要不断探索其药理作用机制，探索抑郁症的内在原因。

在大脑区域和神经回路中寻找答案

与传统的抗抑郁药不同，氯胺酮不会直接影响大脑中的血清素水平。

血清素与情绪调节有关。因此，过去的药物研究集中在提高大脑中血清素的水平来改善抑郁。

对氯胺酮的研究发现，它与另一种化学物质谷氨酸相互作用。

这种化学物质通常与情绪调节无关，但与大脑可塑性有关。

因此，许多科学家认为氯胺酮可以通过促进新的神经连接的生长，迅速缓解抑郁症的症状。

谷氨酸是大脑中主要的兴奋性神经递质，异常的谷氨酸神经调节可能是诱发抑郁症状的关键因素之一。

这些异常包括谷氨酸水平的变化和谷氨酸受体的突变。在大脑中，有两种主要的谷氨酸受体:NMDA受体和AMPA受体。

这些受体介导谷氨酸的快速兴奋性突触传递。氯胺酮是NMDA受体的非竞争性通道阻滞剂。

NMDA受体的功能与AMPA受体密切相关。

当AMPA受体被激活时，突触后膜去极化，NMDAR通道孔被打开。这是氯胺酮阻断NMDAR通道的必要先决条件。

虽然大多数关于氯胺酮抗抑郁作用的假设依赖于其对NMDA受体的抑制作用，但研究已开始关注AMPA受体的活性。

氯胺酮允许AMPAR传递兴奋性信号，随后导致神经可塑性相关通路的激活，例如那些由脑源性神经营养因子(BDNF)调节的通路。

抑制NMDAR可能影响BDNF的产生，导致AMPAR上调。

这些机制可能共同导致与抑郁相关的大脑回路中的兴奋性突触。

科学家们目前正在积极探索大脑中调节氯胺酮快速抗抑郁作用的区域。

前期研究已初步证明少量氯胺酮注射到额叶下皮层(IL-PFC)可产生快速、持续的抗抑郁作用。

形态学研究结果发现，单剂量氯胺酮可增加内侧前额皮质V层锥体神经元的树突棘数目。 

此外，研究表明外侧缰核介导氯胺酮的快速抗抑郁作用。

在我们的大脑中，外侧缰状核调节着人们的大多数负面情绪:恐惧、紧张、焦虑等。

研究人员发现氯胺酮可以通过抑制NMDAR来阻断外侧缰状核神经元的簇状放电。

使用氯胺酮控制外侧缰核神经元，减少其簇放电，可直接缓解抑郁症症状。

从神经生物学、药理学和结构成像等方面的研究，我们越来越接近于解离氯胺酮快速缓解抑郁症症状的机制。

基于这些突破性的知识，研究人员也在开发快速、高效、低副作用的抗抑郁药物。

利益与风险之间的“竞争”

 “一小时速效，两分钟重获生命意义”的标题固然引人注目，但就像其他“神奇药物”的诞生一样，在完美的衍生品尚未开发出来之前，氯胺酮对难治性抑郁症患者是有效的。

使用需要仔细评估利益和风险。2019年，美国FDA正式批准将埃氯胺酮鼻腔喷雾剂作为难治性抑郁症的标准治疗方法。

埃斯卡明是氯胺酮的对映体。对于这一目前唯一出来的氯胺酮衍生药物，医学界各方也表达了不同的关切和担忧。

一些研究人员认为氯胺酮的治疗数据存在局限性。现有研究侧重于短期疗效评价，缺乏关于长期疗效和潜在风险的数据。

此外，速效抗抑郁药的“外观”使患者很容易忽视其长期副作用。首先要承受的是游离感。

越来越多的临床医生对此表示关注。对于抑郁症患者来说，分离感可能会对他们产生长期的影响，这也是目前研究的空白领域。

此外，临床医生还观察到一些患者出现呼吸短促和胸痛等症状。斯坦福大学(Stanford University)的卡洛琳·罗德里格斯(Carolyn Rodriguez)博士指出:“对于氯胺酮等会影响心率和血压的药物，应详细记录患者的心脏病病史、实验室筛查评估以及输液过程中的监测情况。特别重要。”

人们对致幻感觉的好奇心使得氯胺酮作为一种新型抗抑郁药物在研发之初就引起了人们的关注。

虽然旧药的新用途并不是什么新鲜事，但从大家喊着的“K粉”到难治性抑郁症的“救星”，氯胺酮的“重生”也为陈年已久的抑郁症研究再次起航。

庞大的患者数量和沉重的疾病负担让全世界都期待着“神奇药物”的到来，对科学家来说，研究氯胺酮是一场需要谨慎对待的神经药理学之旅。

迷幻药的临床应用需要谨慎和严格的控制，就像站在迷宫前的大脑一样。你不知道下一步是绿洲还是深渊。

 

参考:

1. Rozet, Irene. “Ketamine in depression and electroconvulsive therapy.” Current Opinion in Anesthesiology 34.5 (2021): 556-562.

2. Fuchikami, Manabu, et al. “Optogenetic stimulation of infralimbic PFC reproduces Ketamine’s rapid and sustained antidepressant actions.” Proceedings of the National Academy of Sciences 112.26 (2015): 8106-8111.

3. Postorivo, Danielle, and Susannah J. Tye. “Novel Antidepressant Approaches for Refractory Depression.” Current Treatment Options in Psychiatry 8.3 (2021): 141-157.

4. Price, Rebecca B., et al. “Effects of intravenous Ketamine on explicit and implicit measures of suicidality in treatment-resistant depression.” Biological psychiatry 66.5 (2009): 522-526.

5. Larkin, Gregory Luke, and Annette L. Beautrais. “A preliminary naturalistic study of low-dose Ketamine for depression and suicide ideation in the emergency department.” International journal of neuropsychopharmacology 14.8 (2011): 1127-1131.

6. The Ketamine Cure-The New York Times, By DAVID DODGE

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