APSB | 上海药物所李佳/熊兵团队针对特发性肺纤维化合作研发选择性DDRs抑制剂

　　

　　肺纤维化是一种由多种不明原因引起的、进展性的、以慢性非实质损伤和纤维化为特征的弥漫性肺部炎性疾病。特发性肺纤维化（IPF）是一种异常严重的间质性肺病，患者中位生存期约为2~3年，5年生存率低于30%。目前针对肺纤维化的上市药物仅有两个，即尼达尼布和吡非尼酮。其中，尼达尼布是多靶点激酶抑制剂，存在毒性大、副作用多等问题，吡非尼酮也存在机制不明等不足。此外，这两种药物仅能改善肺功能指标如FVC（用力肺活量）和DLCO（一氧化碳弥散量），治疗效果有限。

　　胶原作为信号分子在纤维化的发生发展以及反馈循环中扮演着重要角色。盘状结构域受体（DDRs）是一类独特的以细胞外基质胶原作为配体的激酶。近年来的研究表明，靶向胶原受体DDRs可能是治疗肺纤维化的新思路。

　　2021年11月17日，中国科学院上海药物研究所李佳和熊兵课题组在《药学学报》英文刊（Acta Pharmaceutica Sinica B）上联合发表了题为“Discovery of 4-cyclopropyl-3-(2-((1-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) quinazolin-6-yl)-N-(3-(trifluoromethyl) phenyl) benzamides as potent discoidin domain receptor inhibitors for the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis”的研究成果，介绍了DDRs抑制剂的最新研究进展。

　　该联合团队先期曾研发一类以DDRs抑制活性为主的多靶点激酶抑制剂，用于肺癌的治疗。然而，该类化合物对于安全性要求更高的纤维化、炎症等疾病并不合适。因此，团队采用计算机辅助、电子等排等药物化学优化方法对化合物结构进行了改造，在保留DDRs抑制活性的基础上，去除了PDGFR、FGFR、KDR等具有毒副作用的一些激酶抑制活性，最终发现了化合物47，其具有较好的口服吸收和较为理想的组织分布。在博来霉素诱导的小鼠肺纤维化模型上，该化合物显示出良好的抗纤维化效果，优于上市药物尼达尼布。是一个具有较高安全性，药效明确的候选药物，具有深入开发的前景。同时，该团队近期发表于《中国药理学报》的生物学研究（doi: 10.1038/s41401-021-00808-z）也表明DDRs是肺纤维化的潜力靶点，为后续的肺纤维化临床治疗提供了新的方向。

　　上海药物所博士生王琪、复旦大学/上海药物研究所联合培养博士唐弼熙及南京中医药大学博士生孙丹丹为本文的共同第一作者。上海药物所李佳研究员、熊兵研究员、陈丹琦副研究员为本文共同通讯作者。该工作得到国家自然基金委、国家重大科技专项、中国科学院先导专项、中国科学院战略重点研究计划、上海市科技发展基金等项目的资助。特别感谢上海药物所臧奕研究员在本项目中的工作与指导！特别感谢耿美玉研究员与艾菁研究员对于课题的鼎力支持。

　　文章链接：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2021.11.012

图1 化合物47结构、激酶选择性以及体内抗纤维化实验结果

（供稿部门：熊兵课题组；供稿人：陈丹琦）