Nature Aging：在大脑衰老细胞中发现新的阿尔茨海默病靶点

在人类大脑中发现了一种罕见的具有潜在毒性的衰老细胞群，它们可能成为一种新的阿尔茨海默病治疗的靶点。研究人员开发了一种本征基因方法来识别在大量不同的死后人类脑细胞中罕见的、衰老的细胞。在研究过程中，他们发现人类大脑中的衰老细胞是表达CDKN2D/p19的神经元，伴有tau神经病理。

　　

衰老细胞——停止分裂的细胞——继续在全身组织中堆积。当它们这样做时，它们对动物模型中的衰老过程、病理和功能障碍状态有贡献。然而，在人体组织中检测这些细胞一直具有挑战性。现在，科学家已经在人类大脑中发现了一种罕见的具有潜在毒性的衰老细胞，它们可以作为一种新的阿尔茨海默病(AD)治疗的靶点。

这项工作发表在 Nature Aging杂志上，论文标题为“Profiling senescent cells in human brains reveals neurons with CDKN2D/p19 and tau neuropathology。”

Miranda Orr博士是维克森林医学院老年医学和老年医学的助理教授，他在过去的研究中发现，衰老细胞在AD小鼠模型中积累，导致脑细胞丢失、炎症和记忆障碍。清除衰老细胞的疗法阻止了疾病的进展和细胞死亡。

Miranda Orr博士将带有人类脑组织的显微镜载玻片放入Nanostring的GeoMx机器中以显示细胞。维克森林医学院

“然而，直到现在，我们还不知道衰老细胞在人类大脑中积累到什么程度，以及它们实际上是什么样子的，”奥尔说。“这有点像在大海捞针，只是我们不确定针长什么样。”

他们开发了一种衰老特征基因的方法来识别大量不同的人类死后大脑细胞中罕见的衰老细胞。研究小组指出，特征基因在没有单一基因可靠地捕捉表现型(如衰老)时是有用的。

通过对死于AD的人死后大脑中的数万个细胞进行分析，研究小组发现，大约2%的细胞是衰老细胞。该研究的样本量为140,000个单个核，这些核来自76个不同程度阿尔茨海默病病理的死后人脑。

接下来，Orr的团队试图确定衰老的神经元是否有缠结——tau蛋白的异常积累，可以在AD的神经元内收集。这些缠结与疾病的严重程度密切相关。奥尔说，一个人的大脑中纠结的越多，他的记忆力就越差。

研究人员发现，衰老的神经元不仅有缠结，而且它们重叠到难以区分的程度。更具体地说，超过97%的衰老细胞是兴奋性神经元，并且与含有神经纤维缠结(NFT) tau病理的神经元重叠。

作者指出，周期蛋白依赖的激酶抑制剂2D (CDKN2D/p19)被预测为主要衰老特征基因的最重要的贡献者。RNAscope和免疫荧光证实其在AD脑组织中表达升高。

研究小组得出结论，具有NFTs的CDKN2D/p19表达神经元代表了人类阿尔茨海默病中具有衰老样表型的独特细胞群。

奥尔说:“现在我们已经确定了大脑中的这些细胞，我们已经打开了许多可能性的大门，包括老年痴呆症患者的治疗方案。”

Orr正在启动一项300万美元的二期临床试验，该试验由阿尔茨海默氏症药物发现基金会(ADDF)资助，目的是测试清除患有轻度认知障碍或早期阿尔茨海默氏症的老年人的衰老细胞的效果。Orr在梅奥诊所的合作者发现了这种干预措施，包括给药一种经过fda批准的药物，与类黄酮(一种植物源抗氧化剂)联合用于清除癌细胞。