神经母细胞瘤的遗传变化

当单个肿瘤内的细胞在其基因组成方面存在差异时，这称为肿瘤内异质性。研究人员已经能够重建神经母细胞瘤（一种主要影响幼儿的癌症）这种遗传异质性的发展过程。根据他们的发现，单个肿瘤的基因组成显示出明显的空间和时间变异性。

　　

该研究的第一作者、Charité儿科肿瘤和血液学部门的Karin Schmelz博士总结了研究人员的主要发现，他说:“在我们的研究中，我们能够表明，通常与神经母细胞瘤相关的基因变化在疾病过程中既可能消失，也可能出现。这些突变并不是均匀分布在整个肿瘤中;相反，它们出现在不同的部位，甚至在单个细胞中，使肿瘤具有马赛克样外观。”

“癌症是由进化过程驱动的，”Roland Schwarz博士说，他是MDC进化和癌症基因组学研究小组的组长，也是该研究通讯作者之一。

癌细胞经历着不断的基因变化：它们正在为生存而战，包括对抗其他癌细胞。每种癌症都有自己的系统进化树，一些癌细胞转移，而另一些产生了治疗耐药性。

研究人员分析了140个神经母细胞瘤样本。活检标本收集自10名儿童患者在临床过程中的不同时间点，覆盖多个肿瘤区域。样品分析使用多种现代测序技术，然后进行计算机辅助评估。

研究人员着重分析了神经母细胞瘤相关基因ALK、MYCN和FGFR1，这些基因在临床过程和治疗中都发挥着重要作用。根据他们的结果，ALK和MYCN基因的变化并不是在整个疾病过程中持续存在的，也不是在所有肿瘤细胞中发现的。ALK和FGFR1基因的改变可以提供有用的治疗靶点，尤其是在复发患者中。研究人员发现，在一些患者中，诊断时出现的ALK突变在手术切除肿瘤时消失了。此外，FGFR1基因的改变仅在不同的肿瘤区域发现。研究人员还能够识别出神经母细胞瘤细胞中存在的基因拷贝数量的不稳定性。在某些情况下，癌细胞克隆表现出早期与原发肿瘤的分化，分裂并渗透到其他器官形成转移。

生物信息学专家Schwarz博士解释说:“记录特定基因拷贝数的详细时空变化的过程是极其复杂的。”尽管存在这些挑战，他的研究小组开发了一种算法，能够精确地重建这些拷贝数。2020年，Schwarz博士和他的国际同事利用这种方法，获得了一系列不同癌症中持续结构进化的证据。Schwarz博士说:“我们现在已经能够将其扩展到神经母细胞瘤，在那里我们能够详细展示癌症基因组是如何经历结构变化的。”

该研究的最后一位作者、Charité儿科肿瘤和血液学系主任Angelika Eggert教授解释说:“我们现在能够更好地理解神经母细胞瘤细胞的行为方式。这一知识对于遭受疾病复发的患者是至关重要的，因为他们的治疗往往需要使用个性化和针对性的治疗。当肿瘤呈现出基因异质性时，靶向分子疗法可能很好地捕获大多数异常组织，但关键的是，不能捕获所有受影响的细胞。然后，癌症将能够从这些剩余的细胞中再生。”

Eggert教授根据现有知识解释了他们研究的意义，他说:“我们的发现与神经母细胞瘤的诊断和治疗选择相关性较小。这是因为诊断已经是可靠的，因为技术已经经过了几十年的测试，如成像、尿液检测和单个组织活检，而且针对快速增长细胞的化疗仍然是原发性肿瘤的治疗选择。然而，如果治疗后疾病复发，有针对性的治疗选择就变得尤为重要。基于单个肿瘤区域的组织活检的治疗选择不太可能充分解决肿瘤的遗传异质性。因此，当复发发生时，我们应该考虑使用最先进的测序技术来分析从多个区域采集的肿瘤组织样本。这将为我们提供关于疾病的尽可能多的细节，使我们能够进一步改进有关个性化治疗选择的决策过程。”

研究人员目前正在测试其他方法，希望能解决一些仍然存在的技术挑战。其中包括使用单细胞技术和液体活组织检查，这是一种新型的血液检测方法，可以分析肿瘤释放到血液中的遗传信息。通过对疾病过程中的多个血液样本进行分析，这些技术将提供发生任何基因变化的证据，而无需进行侵入性手术活检。

Karin Schmelz, Joern Toedling, Matt Huska, Maja C. Cwikla, Louisa-Marie Kruetzfeldt, Jutta Proba, Peter F. Ambros, Inge M. Ambros, Sengül Boral, Marco Lodrini, Celine Y. Chen, Martin Burkert, Dennis Guergen, Annabell Szymansky, Kathy Astrahantseff, Annette Kuenkele, Kerstin Haase, Matthias Fischer, Hedwig E. Deubzer, Falk Hertwig, Patrick Hundsdoerfer, Anton G. Henssen, Roland F. Schwarz, Johannes H. Schulte, Angelika Eggert. Spatial and temporal intratumour heterogeneity has potential consequences for single biopsy-based neuroblastoma treatment decisions. Nature Communications, 2021; 12 (1)