汪胜组合作开发新一代抗精神分裂症先导药物

　　

　　12月9日，国际学术期刊Nature Neuroscience在线发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）汪胜研究组与上海科技大学iHuman研究所程建军研究组、中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心刘真研究组的合作研究成果：“Structure-based design of a novel third-generation antipsychotic drug lead with potential antidepressant properties”。该研究从解析第三代抗精神分裂症药物阿立哌唑、卡利拉嗪与其重要靶点的复合物结构出发，分析了第三代药物在血清素2A受体（5-HT2AR）和多巴胺D₂受体（DRD2）内的独特结合模式。以此结构为基础，汪胜研究组与程建军研究组合作合成了新一代抗精神分裂症先导药物--IHCH7041，并在相关的小鼠模型中验证发现该药物前体具有抗抑郁、改善认知障碍的潜能。

　　随着中国经济社会的高速发展，人们的生活、工作等压力导致精神疾病发病率逐年增长。据中国疾病预防控制中心精神卫生中心统计，2015年我国不同程度的精神疾病患者人数超过1亿，其中精神分裂症患者超过1700万人。世界范围内精神分裂症终生患病率约为1%。精神分裂症发病人群的年龄集中在十六到三十岁。精神分裂症病因复杂，从宏观层面上讲，遗传和环境对该病有一定影响；从微观层面上讲，中枢神经系统内神经递质的失调及受体功能不正常也会导致疾病发生。现有的抗精神分裂症药物主要对中枢神经系统内的多巴胺能、血清素能以及谷氨酸能系统进行调节。多巴胺D₂受体和血清素2A受体是当前的抗精神分裂症药物的主要靶点。精神分裂症症状大致划分为三类：阳性症状、阴性症状和认知功能障碍。阳性症状是指正常功能行为的夸大或歪曲，主要有思维障碍、妄想、幻觉、反复离奇的等行为，也是精神分裂症致残的主因。阴性症状的主要表现包括情感冷漠、动机与快感丧失、消极厌世等。认知功能障碍包括注意力、记忆力、抽象思维、学习能力等下降。

　　当前临床使用的抗精神分裂症药物都能缓解阳性症状，然而绝大部分抗精神分裂症药物在改善阴性症状和认知功能方面药效有限或无效。目前还没有哪款抗精神分裂症药物能做到单药多效，同时改善精神分裂症三方面症状。

　　以药物研发的历史脉络和药理学特性划分，当前的抗精神分裂症药物可以分为三代。第一代以氯丙嗪和氟哌啶醇为代表，是多巴胺D₂受体的强效拮抗剂。第一代抗精神分裂症药物也被称为典型抗精神病药物。氟哌啶醇于1959年上市，能有效抑制精神分裂症阳性症状，但由于负责运动调节的黑质-纹状体多巴胺环路也受到强力抑制，长期服用氟哌啶醇会诱发类似帕金森病的锥体外系反应。第二代抗精神分裂症药物以氯氮平和利培酮为代表，于1972年上市，这类药物是多巴胺D₂受体的拮抗剂，也是血清素2A受体的拮抗剂。由于抑制血清素2A受体可以间接促进多巴胺神经元释放多巴胺，因此第二代药物诱发的锥体外系反应副作用降低。与此同时，以氯氮平和利培酮为代表的第二代药物仍会诱发如粒细胞减少、体重增加、血糖增高等副作用。针对前两代抗精神分裂症的药物，汪胜研究组及其合作者先后阐释了第二代药物齐拉西片（Science，2017）和利培酮（Nature，2018）以及第一代药物氟哌啶醇（Nat. Commun.， 2020）在其靶向受体中的药物作用机制及其诱导产生锥体外系综合症的结构基础。

　　第三代抗精神分裂症药物——阿立哌唑、布瑞哌唑和卡利拉嗪，是多巴胺D₂受体的部分激动剂。作为多巴胺的“稳定剂”，第三代药物稳定大脑多巴胺环路活性在适中范围，大大降低了锥体外系反应等副作用。相较于前两代药物，第三代药物安全性明显提升。阿立哌唑自2002上市以来年销售额逐步攀升，2014年全球销售额峰值高达84.22亿美元。第二代与第三代也合称为非典型抗精神分裂症药物。目前市售的三代药物都能有效缓解精神分裂症的阳性症状，在改善阴性症状和认知功能方面药效有限。另一方面，目前针对精神分裂症的阴性症状和认知功能障碍的药物靶标仍然不明。

　　以结构信息为指导设计药物是化学小分子药物研发的热门路线。相较于之前的三种第三代药物靶点的多重复杂性，汪胜组与程建军组合作设计的新一代先导药物IHCH7041仅靶向血清素1A受体和多巴胺D_2/3受体。IHCH7041不但保持了第三代药物多巴胺D₂受体部分激动剂特点，而且排除了靶向绝大部分脑内重要神经递质受体和离子通道靶点。与此同时，IHCH7041能高效抑制小鼠的亢奋行为。利用这三种受体选择性拮抗剂的小鼠体内阻断实验，汪胜组发现血清素1A受体同时负责IHCH7041的抗抑郁和认知改善效能。另一方面，IHCH7041靶点更特异意味着因脱靶引起的副作用概率显著降低。利用高剂量药物诱发的小鼠僵直行为判断锥体外系反应副作用严重程度，IHCH7041与第三代药物类似，高剂量给药也不会引起小鼠僵直行为。总而言之，该工作以结构信息为指导，理性设计合成了一种新的安全性高，具有多重药效潜能的新一代抗精神分裂症药物前体分子；并进一步证明了血清素1A受体和多巴胺D_2/3受体可以作为未来新一代抗精神分裂症药物的有效靶标。

　　分子细胞卓越中心汪胜研究员和上海科技大学iHuman研究所程建军研究员为该论文的共同通讯作者。汪胜组博士后陈章成、博士研究生樊鲁玉、助理研究员余竞、上海科技大学iHuman研究所助理研究员王欢和脑智创新中心刘真组博士研究生陆登宇为该论文的共同第一作者，同时得到脑智创新中心刘真研究员和苏州大学罗智璞教授的协助。该研究获科技部重点研发项目、中国科学院战略先导项目、国家自然科学基金、科技部青年千人基金、上海市科学技术委员会启明星计划项目等资助。该工作得到分子细胞卓越中心化学生物学技术平台、动物实验技术平台以及美国国家精神健康研究所精神活性药物筛选计划项目（NIMH-PDSP）的大力支持。

　　文章链接：https://www.nature.com/articles/s41593-021-00971-w

　　图a. 新一代先导药物IHCH7041通过靶向多巴胺D2/3受体和血清素1A受体实现缓解精神分裂症阳性症状、阴性症状和改善认知的三重药效。

 

　　图b. 基于药物-靶点复合物结构信息理性设计获得新一代先导药物IHCH7041。相较于临床在用的两种三代药物阿立哌唑与卡利拉嗪，IHCH7041作用靶点更为特异，仅靶向多巴胺D2/3受体和血清素1A受体。阿立哌唑与卡利拉嗪亲和力（Ki）数据来源于NIMH-PDSP（https://pdsp.unc.edu/databases/pdsp.php）。