《柳叶刀》子刊：研究证实了维生素D缺乏和死亡之间的因果关系

《柳叶刀》杂志:维生素D缺乏不是一个小问题!迄今为止最大的研究已经证实,维生素D和死亡之间有联系。

　　

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研究证实了维生素D缺乏和死亡之间的因果关系。

对于体内维生素D水平较低的朋友，你可能需要认真考虑补充维生素D。

最近，来自剑桥大学医学研究委员会生物统计单元的Stephen Burgess博士研究团队在《The Lancet Diabetes and Endocrinology》期刊上发表了一项与维生素D相关的重要研究结果。

他们对33项前瞻性研究的数据进行了汇总分析。这项观察性研究的结果表明，血液中维生素D代谢物25羟基维生素D (25[OH]D)的低浓度与冠心病、中风和所有患者相关。它与死亡风险的增加有关。

孟德尔随机化研究表明，在维生素D缺乏(25[OH]D浓度<25 nmol/L)的人群中，基因预测的25[OH]D浓度增加10 nmol/L，全因死亡风险降低31%。

更详细的分组分析表明，两者之间的反向因果关系建立在遗传预测的25[OH]D <40 nmol/L范围内。

这项研究的意义在于，它首次发现了25[OH]D浓度与低维生素D水平人群全因死亡之间存在遗传因果关系的证据。

可为今后维生素D补充试验的设计提供启发和改进，为相关疾病的预防策略提供思路和参考。

维生素D是调节人体钙、磷代谢的重要组成部分。以往的观察性研究表明，维生素D缺乏与心血管疾病的发生和全因死亡风险的增加有关[2-3]。

但奇怪的是，这些联系并没有在维生素D补充剂[4]的随机对照试验中得到反映。

一些研究人员推测，这种现象可能是由于大多数随机对照试验没有考虑受试者的基线维生素D水平[5]。

然而，在不同的血液浓度下，25[OH]D与临床事件之间的差异尚不清楚。

孟德尔随机化方法采用“亲本等位基因随机分配给后代”的孟德尔遗传规律，以基因型作为工具变量分析暴露因素与疾病之间的关系，是推断潜在因果关系的有力工具。

以往关于维生素D的孟德尔随机化研究的结论也存在分歧[6-7]，以往的研究假设25[OH]D与遗传学预测的临床事件之间存在线性剂量-反应关系，这与观察性研究不一致。

发现[8]呈非线性趋势，这种不准确的假设可能会影响结论的准确性。

为了更准确地分析维生素D浓度与心血管事件、中风、全因死亡和其他结局之间的关系，Stephen Burgess研究团队对个人层面的数据进行了迄今为止最大的荟萃分析，并进行了分层孟德尔随机化。

化学研究阐明25[OH]D浓度与临床事件之间可能的因果关系。

Stephen Burgess团队使用的数据来自英国生物样本库、欧洲心血管疾病在癌症和营养中的前瞻性调查(EPIC-CVD)、维生素D研究协作小组(VitDSC)、哥本哈根人口研究和其他来源。

这些研究组的平均随访时间为8.8 - 21.4年。观察分析包括500,962名参与者，孟德尔研究包括386,406名参与者。

主要结果包括冠心病、中风和各种原因导致的死亡。

研究人员采用逆方差加权随机效应meta分析结合不同研究的风险比，考虑到与25[OH]D密切相关、与维生素D的运输、代谢和合成相关的四个基因区域的遗传变异，采用逐步法筛选。

根据英国生物样本库中25[OH]D浓度遗传变异的条件关联计算遗传风险评分。

使用逻辑回归/线性回归估计遗传关联。除总体人群外，本研究还分析了不同残留25[OH]D浓度分层下的因果关系。

观察研究结果表明，低浓度25[OH]D与冠心病、中风、全因死亡、心血管死亡、肿瘤死亡、非心血管和肿瘤死亡的风险增加显著相关。 

孟德尔随机化分析结果显示，按残留浓度分层25[OH]D后，维生素D缺乏(25[OH]D<25 nmol/L)与全因死亡率存在显著的反向因果关系。

遗传预测的25[OH]D浓度每增加10 nmol/L，所有原因死亡的风险降低31%(比值比:0.69,P<0.0001)。 

当心血管死亡率、非心血管疾病和肿瘤死亡率是结果时，这种相关性也具有统计学意义。 

更详细的分组分析表明，基因预测的25[OH]D浓度的增加与全因死亡风险的降低呈负因果关系，两者都在残余25[OH]D浓度<40 nmol/L的范围内。 

值得一提的是，本研究使用了50多万人的数据，并结合多种统计方法，以确保结论的可靠性。

此外，孟德尔随机化避免了因果倒置的可能性，减少了混杂因素的影响。

当然，本研究也有一定的局限性。例如，与维生素D相关的工具变量可能不是最好的选择。在一些研究中，遗传数据相对较少，这在一定程度上限制了数据的使用。此外，本研究相对单一的民族构成也可能限制未来结果的推广。

总的来说，本研究通过对受试者25[OH]D水平的分层分析，发现了过去RCTs反复失败的可能原因:不同基线25[OH]D水平的受试者补充维生素D的效果差异较大。

对于那些维生素D基线水平较低的人，补充维生素D可能有一定的价值。

这项研究也提醒临床医生，在分析和干预不良临床结果时，如全因死亡、心血管死亡和中风，他们也可以考虑因果因素，如维生素D为目标。

也许在某些特定的人群中，从长远来看，简单的营养补充或生活方式干预的效果远远强于药物和手术。

本研究及今后类似研究可能为临床疾病干预提供新的思路和依据。

参考文献：

[1] Emerging Risk Factors Collaboration/EPIC-CVD/Vitamin D Studies Collaboration. Estimating dose-response relationships for vitamin D with coronary heart disease, stroke, and all-cause mortality: observational and Mendelian randomisation analyses. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021; S2213-8587(21)00263-1. doi:10.1016/S2213-8587(21)00263-1

[2] Wang TJ, Pencina MJ, Booth SL, et al. Vitamin D deficiency and risk of cardiovascular disease. Circulation. 2008;117(4):503-511. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.107.706127

[3] Heath AK, Kim IY, Hodge AM, English DR, Muller DC. Vitamin D Status and Mortality: A Systematic Review of Observational Studies. Int J Environ Res Public Health. 2019;16(3):383. Published 2019 Jan 29. doi:10.3390/ijerph16030383

[4] Manson JE, Cook NR, Lee IM, et al. Vitamin D Supplements and Prevention of Cancer and Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2019;380(1):33-44. doi:10.1056/NEJMoa1809944

[5] Zhang Y, Fang F, Tang J, et al. Association between vitamin D supplementation and mortality: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2019;366:l4673. Published 2019 Aug 12. doi:10.1136/bmj.l4673

[6] Br?ndum-Jacobsen P, Benn M, Afzal S, Nordestgaard BG. No evidence that genetically reduced 25-hydroxyvitamin D is associated with increased risk of ischaemic heart disease or myocardial infarction: a Mendelian randomization study. Int J Epidemiol. 2015; 44(2):651-661. doi:10.1093/ije/dyv078

[7] Afzal S, Br?ndum-Jacobsen P, Bojesen SE, Nordestgaard BG. Genetically low vitamin D concentrations and increased mortality: Mendelian randomisation analysis in three large cohorts. BMJ. 2014;349:g6330. 2014 Nov 18. doi:10.1136 /bmj.g6330

[8] Zhang R, Li B, Gao X, et al. Serum 25-hydroxyvitamin D and the risk of cardiovascular disease: dose-response meta-analysis of prospective studies. Am J Clin Nutr. 2017;105(4):810 -819. doi:10.3945/ajcn.116.140392

[9] Soliman GA, Schooling CM. Causal association between mTOR-dependent EIF-4E and EIF-4A circulating protein levels and type 2 diabetes: a Mendelian randomization study. Sci Rep. 2020;10(1):15737. Published 2020 Sep 25. doi:10.1038/s41598-020-71987-8

(来源:互联网,仅参考)

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