自闭症相关的免疫问题是由母体肠道细菌引起的

由哈佛医学院(Harvard Medical School)和麻省理工学院(Massachusetts Institute of Technology)的科学家领导的一个团队，利用包括免疫学、无菌模型、神经科学和行为分析在内的多管齐下的方法，在自闭症动物模型中研究了免疫功能障碍的机制基础。该研究显示，免疫激活后，怀孕小鼠肠道微生物群的变化影响其后代T细胞亚群中的染色质可及性，为它们出生后的肠道免疫激活和炎症攻击作好准备。

　　

被诊断为自闭症谱系障碍(ASD)的儿童通常还患有肠道炎症，从而导致胃肠道问题。哈佛医学院和麻省理工学院的科学家们基于自闭症小鼠模型进行了一项新的研究，揭示了引发自闭症谱系障碍相关肠道炎症和胃肠道症状的潜在机制。

研究人员发现，母亲在子宫内的炎症暴露会增加后代日后对细菌诱发的肠道炎症的敏感性。这项研究的重点是白细胞介素- 17a，这是一种在怀孕期间受到感染的母亲体内会增加的细胞因子。

研究人员发现，IL-17A不仅改变了胎儿的大脑发育，还改变了母亲的肠道微生物群，通过改变被称为CD4阳性T细胞的免疫细胞亚群中的染色质结构，进而影响了后代的免疫系统。这种免疫发育的变化为后代出生后肠道炎症发作做好了准备。

12月7日发表在《免疫》杂志上的一篇题为《母体肠道细菌通过改变CD4+ T细胞的染色质结构，导致患有神经发育障碍的后代出现肠道炎症》的文章报道了这一新发现。

Gloria Choi博士是麻省理工学院皮考尔学习与记忆研究所大脑与认知科学系的副教授，也是这篇论文的高级作者之一。

这篇论文的共同高级作者Gloria Choi博士，麻省理工学院皮考尔学习与记忆研究所大脑与认知科学系副教授，以及哈佛医学院免疫学副教授Jun Huh博士的早期研究，已经集中研究了孕期IL-17a水平的增加如何作用于胎儿大脑特定区域的神经受体，从而影响神经回路的发育，从而在小鼠模型中导致asd样行为。目前的论文关注的是IL-17a的增加如何影响免疫发育。

Choi说:“我们的一个惊人发现是，后代的免疫细胞记得母亲子宫里发生的事情，这些信息通过母亲的肠道细菌传播。”

该研究表明，妊娠期间感染引起的母体免疫激活(MIA)是ASD患者神经发育和免疫症状的共同环境驱动因素。

“神经发育障碍患者免疫系统失调的原因还没有机械学上的理解，”Huh说。“我们将这些零散的环节联系在一起。原因可能是她们在怀孕期间接触到了炎症的增加。”

崔在评论研究设计时说:“我们使用了包括免疫学、无菌工作、神经科学和行为生物学在内的多管齐下的方法。”

为了证实MIA增加了子代对肠道炎症的敏感性，研究人员给怀孕小鼠注射了聚肌苷酸:聚胞苷酸(聚I:C)——一种模拟病毒感染的免疫刺激物——观察到它们的子代在受到炎症刺激时表现出类似自闭症的症状和肠道炎症。

虽然在母体MIA的反应中，后代的神经发育异常在产前明显地发展，但在子宫中暴露于母体MIA的后代的免疫功能紊乱何时开始尚不清楚。

为了确定后代的免疫系统受到影响的时间窗口，研究人员在幼鼠出生时调换了幼鼠的位置，让MIA母亲生下的幼鼠由正常母亲抚养，MIA母亲生下的幼鼠由正常母亲抚养。

这个实验表明，MIA母亲所生但由对照组母亲饲养的幼崽表现出ASD症状，但没有肠道炎症;而MIA母亲所生但由对照组母亲饲养的幼崽没有表现出神经行为异常，但有肠道炎症。

从这些交叉培养实验中，作者推断出，虽然神经发育在出生前发生改变，但后代的免疫功能障碍在出生后发生改变。

然后，作者探讨了患有MIA的老鼠妈妈如何影响其幼鼠出生后的免疫发育。早期的研究表明，母体肠道内的微生物群可以影响后代的免疫发育。为了测试患有MIA的母亲的肠道微生物群是否影响其后代的免疫发育，研究人员首先检查了MIA和对照组小鼠的粪便样本，发现微生物群有显著差异。

然后，他们在无菌环境中培养了一组新的雌性老鼠，这样它们的体内和身体上都不会携带任何微生物。将MIA或对照组的母亲的粪便样本移植到无菌的母亲体内，并将其与无菌的雄性繁殖，他们发现MIA粪便转移的母亲所生的幼崽有肠道炎症，而对照组的幼崽没有。

Jun Huh博士，哈佛医学院免疫学副教授，是这篇论文的共同高级作者。

基于这些微生物转移实验，作者得出结论，MIA母亲的微生物群改变导致后代对肠道炎症的免疫启动。

暴露在MIA母亲肠道菌群中的幼崽也显示出更高水平的IL-17a，作者认为这是由于CD4阳性T细胞向产生IL-17a的Th17细胞分化增加。研究人员进一步研究了CD4 T细胞中的基因表达，他们注意到mia微生物组暴露的CD4 T细胞表现出更高的T细胞激活基因表达，这表明它们高度启动了对感染的T细胞依赖性免疫反应。

“母亲在怀孕期间IL-17a的增加会导致后代在免疫挑战时产生更多的IL-17a，”Choi说。

许教授说，虽然研究表明，母亲感染可能会对后代产生长期影响，但还需要进一步研究，以确定感染SARS-Cov-2的母亲所生孩子的长期影响。

崔补充说:“我们希望找出母体肠道细菌通过改变后代DNA结构的方式影响后代免疫细胞功能的详细机制。”炎症和神经退行性疾病(如阿尔茨海默氏症)之间的新联系可能也值得进一步研究，因为目前的发现表明，母亲感染会增加后代出生后的炎症，Choi说。