生命科学学院华子春教授课题组在Annexin蛋白家族与疾病治疗方面取得多项成果

　　

膜联蛋白（Annexin）是一类分布广泛的钙依赖性磷脂结合蛋白，与磷脂酰丝氨酸（PS）能特异性结合，参与一系列Ca2+依赖型的膜相关的过程，包括细胞的胞吐和内吞作用、囊泡运输、调节血液凝固以及炎症反应等多种生物学事件，在许多人类疾病的发病机制或进展中起着非常重要的作用。我校生命科学学院华子春教授课题组长期从事蛋白质工程及创新药物研发方面的工作，在国家自然科学基金重点项目及江苏省前沿引领技术基础研究专项课题的支持下，基于Annexin 家族成员结构与功能关系在相关疾病发生发展机制及新药研发中取得了系列研究成果。

          Annexin A5是一个常用的细胞凋亡检测蛋白分子，华子春教授课题组首次将Annexin A5应用于炎症性肠病（IBD）治疗，表现出很好的靶向性，有效缓解实验性结肠炎，论文在Signal Transduction and Targeted Therapy (IF=18.19)在线发表题为“Phosphatidylserine externalized on the colonic capillaries as a novel pharmacological target for IBD therapy”。炎症性肠病 (IBD) 是发病率快速增加的胃肠道的慢性复发性疾病，严重影响患者生活质量。靶向药物递送是一种有效治疗疾病且副作用最小的策略，鉴于肠粘膜的特殊环境，课题组大胆推测PS很可能是炎症性肠病的生物标志物、并可能成为Annexin A5治疗炎症性肠病的靶点。通过小鼠结肠炎模型验证，结肠毛细血管的内皮细胞确实存在大量PS外化的现象，Annexin A5通过与结合PS靶向富集到肠组织发挥抗炎作用。分子机制表明，Annexin A5与内皮细胞表面PS结合能触发 PS 依赖性的内吞作用，随之膜蛋白 TLR4发生内化阻断了内皮细胞激活，抑制了炎性细胞浸润（图1）。该研究为IBD治疗的靶向药物递送提供了新思路，并提出了Annexin A5 应用于IBD治疗潜在的临床价值。相关的新药研发工作进展顺利。

图1. Annexin A5治疗结肠炎的作用机制示意图

华子春教授课题组还发现Annexin A5在T细胞激活过程中发挥着重要作用。T细胞是对抗感染和疾病的关键免疫细胞，课题组揭示了Annexin A5通过调控激酶PKCm的膜转位参与T细胞激活的分子机制，成果发表在生物化学领域的经典刊物Journal of Biological Chemistry（自然指数刊物）上，题目为“Annexin A5 is essential for PKCm translocation during T-cell activation”。PKC激酶目前是多种肿瘤（包括白血病）治疗的药物靶点，该研究为以PKC为药物靶点的研发提供新的切入点。

   华子春教授课题组发现Annexin A10 在转移性黑色素瘤中高表达具有显著性差异，揭示了Annexin A10促进黑色素瘤转移的分子机制，论文发表在Cancer Letters (IF=8.679)上题为“ANXA10 promotes melanoma metastasis by suppressing E3 ligase TRIM41-directed PKD1 degradation”。研究表明，Annexin A10能结合PKD1并抑制PKD1的泛素化降解，进而调控下游靶分子Smad6表达水平，Smad6作为TGF信号通路重要的负调控因子，参与肿瘤细胞EMT的发生(图2)。通过黑色素瘤临床样本检测，ANXA10-PKD1-Smad6表达谱变化具有临床意义，与黑色素瘤恶性化程度密切相关。

图2 .  Annexin A10 参与黑色素瘤转移的分子机制示意图

    以上研究成果获国家自然科学基金重点项目及江苏省前沿引领技术基础研究专项课题的经费支持, 论文发表在生物领域权威期刊，张学瑞博士为论文第一作者，华子春教授和张晶副教授为该工作的共同通讯作者。